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第四章 抗体工程制药 ; Contents of chapter 4; “疫”：流行性传染病，免疫即免于发生传染病。尽管近代才出现“免疫”这个词，但是人们在远古时代就已认识了免疫现象。公元前5世纪希腊半岛的战史中，描述了在传染病流行时，由患过该病的人来护理病人和埋葬尸体的事例。公元384年，晋朝葛洪在《肘后备急方》中记载“疗狂犬咬人方，乃杀所咬犬，取脑傅之，后不复发” 。; 免疫是机体对异种、异体及自身物质所产生的反应，即机体“自我识别，排除异己”，以达到自身稳定的一种复杂的生理性保护，并且与人体的胚胎发育、疾病发生、衰老等一系列的生命过程有密切关系，是人体进化的结果。 免疫学是研究人类和实验动物体内、外免疫反应的本质及其变化规律的科学。 免疫系统是由淋巴器官（胸腺、骨髓、淋巴结、脾和扁桃体）、淋巴组织以及免疫细胞（淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞）借助血液和淋巴循环相互联系而组成的功能系统。 ; T淋巴细胞 （表面有抗原识别受体）;巨噬细胞;外源蛋白、细菌、病毒等抗原;T细胞作用过程（细胞免疫）; 自然被动免疫 母体的特异性抗体IgG通过胎盘或初乳中的分泌型IgA进入胎儿体内或婴儿体内，使胎儿或婴儿被动的获得母体抗体的方式。 婴儿在出生后6个月内很少得传染病，是从母体获得被动免疫的结果。 ; 自然自动免疫 在自然条件下，人体被病原体感染后所获得的免疫力。这种免疫可以通过得传染病获得，也可经过隐性感染获得。;宋朝（十一世纪）时吸入天花痂粉预防天花 ； 明代（公元十七世纪七十年代左右）接种“人痘”，预防天花； 十八世纪后叶，英国乡村医生Jenner种“牛痘”预防天花。 ;病原菌致病与疫苗; 人工自动免疫 用人工接种的方法向机体输入抗原性物质，使机体自己产生特异性免疫力。 免疫力出现较慢，人工接种后需经1～4周诱导期方可产生；但维持时间达半年到数年不等，主要用于传染病的特异性预防。 ; 白喉造成人类疾病有2500年的历史，十八世纪初，在新英格兰的白喉大流行，使得2.5％的人口死亡，有三分之一的儿童死亡。在类???素治疗发明之前，白喉是15岁以下儿童的三大死因之一。 1884年，首次分离出白喉杆菌，白喉杆菌是一种革兰氏阳性杆菌，在有氧及37℃的环境下，生长良好。 人的鼻咽部若受到白喉杆菌感染，会产生毒性很强的外毒素，抑制正常细胞蛋白质合成，引起局部组织破坏及形成白色膜状物，毒素可经由血液到达全身，主要造成心肌炎、神经炎，血小板低下及蛋白尿。 ;十九世纪八十年代后期，发现白喉杆菌经其分泌的白喉外毒素致病； 随后发现再感染者的血清中有“杀菌素”----抗体； 1890年， Behring和Kitasato用白喉抗毒素治疗白喉病人。; Behring（德）和 北里柴三郎(日)用白喉脱毒外毒素注射马等动物，在动物血清中发现了一种能中和白喉外毒素的物质，称为抗毒素。;人工被动免疫 采用人工方法向机体输入由他人或动物产生的免疫效应物，如免疫血清、淋巴因子等，使机体立即获得免疫力，达到防治某种疾病的目的。 特点是产生作用快，输入后立即发生作用。但由于该免疫力非自身免疫系统产生，易被清除，故免疫作用维持时间较短，一般只有2～3周。主要用于治疗和应急预防。;2、抗原 ;3、抗体是免疫球蛋白 ;4、多克隆抗体的制备 ——抗淋巴细胞多克隆抗体的制备 采用人的淋巴细胞、胸腺细胞或脾细胞作为抗原，经过处理后接种到异种动物如马或兔体内，使其致敏产生各种针对人的淋巴细胞表面不同抗原决定族的多样抗体，然后再将所采集的动物血清经过一系列的分离、提纯等处理，去除无关的其它杂抗体，从而获得精制的抗淋巴细胞的多种免疫球蛋白（IgG）。 ; 器官移植后的排斥反应是宿主T细胞被外来移植物抗原刺激活化之后所介导的免疫反应。而T细胞的完全活化必须具备三个外来信号，即由抗原提呈细胞（APC）提供的移植物抗原（第一信号）和共刺激因子（第二信号）以及T细胞自分泌或旁分泌的促生长因子（第三信号）。这三个信号的糖蛋白分子都必须与T细胞表面的受体或配体结合，才能传递活化信号，引起T细胞的活化与克隆增殖。 ; 抗淋巴细胞多克隆抗体主要通过阻断抗原与淋巴细胞的结合、杀灭和清除淋巴细胞来实现免疫抑制效应。但由于每批次产品制作所用的抗原（淋巴细胞）不同，或提纯过程的流水线生产差异，不同批次的多克隆抗体产品间存在差异，疗效不一。此外，多克隆抗体对淋巴细胞无关的抗原（包括血小板、红细胞）可发生交叉反应而导致全血象的降低。 ;PcAb;1、单克隆抗体的原理 骨髓瘤细胞在体外培养能无限