4苯妥英鈉片原研處方工艺分析.doc

概述苯妥英钠最早由德国化学家Heinrich Biltz在1908年合成。Biltz将苯妥英钠卖给了 Parke-Davis，后者并没有马上找它的用处。 1938年，科学家 H. Houston Merritt and Tracy Putnam发现了它能控制癫痫发作，同时没有巴比妥的镇静作用。1939年，苯妥英（钠）最早在美国上市，由辉瑞生产，上市剂型有胶囊（30m和100mg）、咀嚼片（50mg）。适应症为适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫癎）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫癎持续状态。也可用于治疗三叉神经痛，隐性营养不良性大疱性表皮松解（recessivedystrophicepidermolysisbullosa），发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患），肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。本品为抗癫痫药、抗心律失常药。治疗剂量不引起镇静催眠作用。1.动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫痫大发作有良效，而对失神性发作无效。其抗癫痫作用机制尚未阐明，一般认为，增加细胞钠离子外流，减少钠离子内流，而使神经细胞膜稳定，提高兴奋阈，减少病灶高频放电的扩散；2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用，提高房颤与室颤阈值；3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用；4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成(或)分泌胶原酶。还可加速维生素D代谢，可引起淋巴结肿大，有抗叶酸作用，对造血系统有抑制作用，可引起过敏反应，有酶诱导作用，静脉用药可扩张周围血管。口服吸收较慢，85%～90%由小肠吸收，吸收率个体差异大，受食物影响。新生儿吸收甚差。口服生物利用度约为79%，分布于细胞内外液，细胞内可能多于细胞外，表观分布容积为0.6L/kg。血浆蛋白结合率为88%～92%，主要与白蛋白结合，在脑组织内蛋白结合可能还高。口服后4～12小???血药浓度达峰值。主要在肝脏代谢，代谢物无药理活性，其中主要为羟基苯妥英(约占50%～70%)，此代谢存在遗传多态性和人种差异。存在肠肝循环，主要经肾排泄，碱性尿排泄较快。T1/2为7～42小时，长期服用苯妥英钠的患者，T1/2可为15～95小时，甚至更长。应用一定剂量药物后肝代谢(羟化)能力达饱和，此时即使增加很小剂量，血药浓度非线性急剧增加，有中毒危险，要监测血药浓度。有效血药浓度为10～20mg/L，每日口服300mg，7～10日可达稳态浓度。血药浓度超过20mg/L时易产生毒性反应，出现眼球震颤；超过30mg/L时，出现共济失调；超过40mg/L时往往出现严重毒性作用。能通过胎盘，能分泌入乳汁。2.上市情况国内苯妥英钠片（Phenytoin Sodium Tablets）约有100个批准文号，规格有50mg和100mg。无本地化产品。无进口产品上市。? ?辉瑞将苯妥英钠推向了英国、日本、德国、法国、意大利和加拿大等国，商品名包括Dilantin、Epanutin和Aleviatin等。? ??3.原研情况苯妥英（钠）最早在美国上市，由辉瑞生产，上市剂型有胶囊（30mg和100mg）、咀嚼片（50mg）。? ?4.处方工艺分析Dilantin50毫克在美国上市销售Each Dilantin Infatab, for oral administration, contains 50 mg phenytoin, USP. Also contains: DC yellow No. 10, Al lake; FDC yellow No. 6, Al lake; flavor; saccharin sodium, USP; sucrose, NF; talc, USP; and other ingredients.对于口服给药，含有50毫克苯妥英，USP。又载：D＆C黄色10号铝色锭; FD＆C黄色6号铝色锭; 糖精钠，USP;蔗糖，NF;滑石粉，USP;等成分。国内处方工艺 诺德药业（江苏）有限公司文件编码：GC-SOP/B-026-04页 码： 7/8 附： 1 中间体和成品质量 1.1 苯妥英钠片颗粒质量标准 项 目指 标性 状本品为白色颗粒。粒 度应均匀一致。细粉总量应为15～30%。干燥失重减失重量应为1.0～3.0%。含量测定含苯妥英钠应为标