4藥劑学-第三章2a.ppt

制剂中药物的化学降解途径;一、水解;;其他易水解的酯类药物;2.酰胺类药物的水解;氯霉素的水解;;;（三）其它药物的水解;二、氧化;易氧化药物的结构;1.酚类药物;维生素C（ 抗坏血酸）;维生素C的氧化;维C的氧化;;盐酸异丙嗪;Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.;3.光降解;4.其他反应;光学异构化;差向异构;几何异构化;（2）聚合;（3）脱羧;;三、药物及制剂的物理稳定性;4.制剂的变化和老化 ;微生物学稳定;第二节 影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法;★★★影响药物制剂稳定性的因素;1.pH值的影响;酸催化：㏒k=㏒kH+ - pH 碱催化：㏒k=㏒kOH- + ㏒kw + pH 以㏒k对pH作图得一直线，称其为pH—速度图。pH—速度图曲线上的最低点对应的横坐标即为最稳定的pH值，用pHm表示。即药物在此pH值下最稳定，而水解速度常数最小。PHm也可不???画图而用公式计算：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHm。 pHm=1/2pkW - 1/2lg(k OH-/ kH+);pH速度图; 某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。 ; 令R?COOR代表普鲁卡因游离碱，R?COOR H+代表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成： ;故动力学速度方程为： 速度 = kH+[R?COORH+][H+]+k’ [R?COORH+] + kOH-[R?COORH+][OH-] +k?OH-[R?COOR][OH-] 式中，kH+，kOH- ——质子型普鲁卡因专属酸催化 和碱催化二级速度常数； k? ——质子型普鲁卡因一级速度常数； k?OH- ——普鲁卡因游离碱专属碱催化二级 速度常数。 ; 根据上述速度方程，在pH2.5以下主要为质子型普鲁卡因的专属酸催化，而在pH5.5~8.5时，是质子型的碱催化。曲线S型部分是由普鲁卡因去质子作用而形成游离碱的结果。在pH12以上是游离碱的专属碱催化。如果在pH4，则上述动力方程可简化为 速度=k?[R?COORH+] 可按一级反应处理。在其它pH范围，若用缓冲液控制其pH，也符合一级反应（伪一级反应）。这样对整个曲线作出合理的解释。 ;pHm的确定：;一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。醌与氢醌. pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 ;药物 ;2. 广义酸碱催化;　 溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下式表示： ㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/ε k－反应速度常数 k∞－溶剂ε趋向于∞时的速度常数 k’ －对给定体系温度一定时为常数 ZA、ZB为离子或药物所带电荷 ε－溶剂介电常数. 若离子A、B荷电相同：ε降低，则k降低； 若离子A、B荷电相反：ε降低，则k升高 解决办法：选择极性适当的溶剂。;速度常数与离子强度的关系为： ㏒k=㏒k0+1.02ZAZBμ1/2 k0－溶液无限稀释（μ=0）时的速度常数； μ－离子强度； ZA、ZB为药物和离子所带电荷 若离子A、B荷电相同：μ升高，则K升高； 若离子A、B荷电相反：μ升高，则K降低 解决办法：控制离子强度。 ;lg k ;5.表面活性剂 ;6.处方中基质或赋形剂;润滑剂;外界因素;1.温度 Arrhenius方程：k=Ae－E/RT 是测定药物稳定性、预测药物有效期的理论依据。 一般来说，温度升高，反应速度加快(10℃↑~2-4倍). 措施：要制订合理的工艺条件。;药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，