6非甾體抗炎藥.doc

信阳职业技术学院教案首页 № 授 课 班 级14普专药学首 次 授课时间2015.9.30第 4 周章 节 名 称第四章　解热镇痛药和非甾体抗炎药 第二节 非甾体抗炎药授 课 方 式理论课（√ ），实践课（），教 学 时 数2教 学 目 的 要 求1、了解非甾体抗炎药的发展概况及作用机制。 2、熟悉非甾体抗炎药的结构类型和典型药物。 3、理解芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系。 4、掌握羟布宗、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬和萘普生等药物的名称、结构、主要理化性质及作用特点。教 学 重 点 难 点重点难点： 重点：各典型药物的结构、化学名、主要性质及作用特点。 难点：芳基丙酸类药物的构效关系。 教 学 方 法讲授教 学 手 段多媒体教 学 主 要 内 容 1、解热镇痛药的作用机理 2、阿司匹林、对乙酰胺基酚的合成路线  第二节 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药是从上世纪40年代初迅猛发展起来的一类疗效更好、副作用更低的抗炎药。主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、风湿热、红斑狼疮及各型关节炎等疾病。其按化学结构可分为3，5-吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类及1，2-苯并噻嗪类等四类。 一、3，5-吡唑烷二酮类 1946年，瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的保太松(Phenylbutazone)，抗炎作用较强而解热镇痛作用较弱，被视为治疗关节炎的一大突破，缺点是对肝、肾及造血系统有毒害，应用日益减少。15年后发现了羟布宗 (Oxyphenbutazone)和γ-酮保太松（γ-Ketophenylbutazone）等。 【相关链接】羟布宗的主要性质与作用特点 羟布宗是保太松的体内活性代谢产物，又名羟基保太松。为白色结晶性粉末，无臭、味苦，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液。其与盐酸和冰醋酸共热水解重排的产物可发生重氮化-偶合反应。本品具有抗炎抗风湿作用，毒副作用较小。 二、邻氨基苯甲酸类 邻氨基苯甲酸类又称灭酸类，也称芬那酸类。是在上世纪60年代利用经典的生物电子等排体原理，将水杨酸的羟基换成氨基得到的。这类药物抗炎镇痛作用虽较强，但是毒副作用较大，现已少用。相关药物结构如下： 三、芳基烷酸类 芳基烷酸类是发展较快、应用最多的一类非甾体抗炎药，结构通式及分类如下： (一)芳基乙酸类 1．简介 研究表明，5-羟色胺是炎症的一种化学介质，其生物来源与色氨酸有关，而风湿病人又能产生大量的色氨酸代谢物，两者都具有吲哚结构，联系到吲哚乙酸具有抗炎作用，对吲哚乙酸衍生物进行构效关系的研究，并从中发现了吲哚美辛(Indometacin，1961年)，抗炎、镇痛效果较好，但毒副作用较严重。其后又合成大量的衍生物。 2．典型药物 吲哚美辛 Indometacin 化学名为1-(4′-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。 本品为类白色或微黄色结晶性粉末，几无臭、无味；在丙酮中可溶，甲醇、乙醇、氯仿及乙醚中略溶，苯中微溶，水中几乎不溶。因本品含有羧基为弱酸性药物，pKa4.5，在氢氧化钠溶液中可溶。 本品室温下在空气中稳定，但对光敏感。其水溶液在pH2～8时较稳定，在强酸强碱中酰胺键可被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，后者经脱羧可进一步被氧化成有色物质。 【课堂活动】对照吲哚美辛的化学结构，指出是哪些基团参与何种反应，最终导致该药氧化变色的?保管时应注意什么？ 本品的强碱性溶液与重铬酸钾和硫酸反应显紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应显绿色，放置后渐变黄色。另本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛盐酸液共热，呈玫瑰紫色。 本品为环氧合酶抑制剂，主要用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。因毒副作用较严重，一般作成搽剂、栓剂等使用。 【拓展提高】吲哚美辛的构效关系及芳基乙酸类的结构改造 对吲哚美辛构效研究表明：①3位羧基是抗炎活性必须基团，羧基若被醛、醇、酯等替换则活性下降，酸性越强，抗炎活性越大；②5位甲氧基可被二甲氨基、乙酰基、氟原子等取代，活性都比未取代物强；③2位甲基取代比芳基取代活性高；④1位N-酰化比烷基化活性强，常用对位卤代芳酰基取代。 为克服吲哚美辛羧基酸性对胃肠道的刺激及本品对肝脏、心血管系统的毒副作用，通过结构改造，分别得到舒林酸、托美丁、依托度酸、双氯芬酸钠、萘丁美酮以及芬布芬等各有特色芳基乙酸类抗炎药。见表3-2。 双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium 化学名为2-[（2′，6′-二氯苯基）氨基]苯乙酸钠，又名双氯灭痛。 本品为白色或类白色或淡黄色结晶性粉末，无臭；略溶于水，在乙醇中易溶。其水溶液pH为7.68，游离体双氯芬酸pKa 4.0～4.5。 本品性质较稳定。因含氯原子，加碳酸钠炽热炭