第3章合成药物工艺研究1.2节.pptVIP

第三章 合成药物工艺研究;第一节 概述; one-pot reaction(一勺烩）－即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺。也称一锅法。 后处理—包括产物的分离、精制。它是药物工艺研究的重要组成部分，只有经过后处理才能最终得到符合质量规格的药物。 ; 探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。 反应过程的内因（物质的性能） 反应过程的外因（反应条件） 合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应当内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。;化学反应的内因 主要指参与反应当分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。 化学反应的外因 反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。;药物生产工艺研究的七个重大课题： 1)配料比 参与反应当各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。 2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用 3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。 ;4)能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。 5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。 6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。 7)产品的纯化和检验 化学原料药的最后工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。 ;第二节 反应物的浓度与配料比;二级反应（SN2） ;一、化学反应过程;例如：aA＋bB+ ┄ →gG+hH+ ┄ ;反应机理; 加成反应、取代反应、消除反应等 某些光化学反应、表面催化反应、电解反应 3.零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。 ;4.可逆反应 ;5.平行反应 平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。;二、反应配料比;对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系。 ;3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。 4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主反应当竞争力。;5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。;第三节 溶剂的选择和溶剂化效应;例如 Beckmann重排;如果反应过渡状态（活化络合物）比反应物更容易发生溶剂化。随着反应物或活化络合物位能下降（ΔH），反应活化能也降低ΔH ，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利。 反之，如果反应物更容易发生溶剂化，则反应物的位能降低ΔH ，相当于活化能增高ΔH ，于是反应速度降低。 ;E1; 溶剂化（水化），指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。 （p54） 溶剂化自由能?Gsolv, 是溶剂化能力的量度。它是由不同性质的重要能量组分叠加的结果。 1）空穴能 2）定向能 （偶极） 3）无定向相互作用能 （静电、极化、色散） 4）有向性相互作用能 （氢键） ; 物质的溶解不仅需要克服溶质分子间的相互作用能（晶格能），而且需要克服溶剂分子本身之间的相互作用能。这些所需能量可通过溶剂化自由能而得到补偿。 一个化合物的溶解热，就是溶剂化能和晶格能之间的差值。;溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。 碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应;2.溶剂对反应的影响;例2 苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂