TTP诊治住医院师规培.ppt

安徽医科大学第一附属医院 血液内科 ;◆ TTP病理特征： 以广泛微血管血栓形成和血小板减少为特征。 ◆典型的临床表现： 微血管病性溶血性贫血、 血小板减少、 神经精神异常、 发热 肾脏损害。 ◆本病发病急骤病情凶险，病死率可达90%。并存在易反复发作等难以解决等问题。 ◆随着VWF裂解酶（ADAMTS13）的发现和克隆，使我们对TTP的发病机制有了更为深入的认识。 ;遗传性TTP ADAMTS13基因突变 ， 血浆中缺乏ADAMTS13活性，在感染、妊娠等诱因下引起疾病发作。 获得性TTP 原发性TTP 临床病例的绝大多数，系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失， 继发性TTP 继发于感染、药物、肿瘤、骨髓移植等。患者血浆ADAMTS13活性常正常，多与血管内皮异常受损有关。 ; 又称Upshaw-Schulman综合征，系因ADAMTS13基因突变，ADAMTS13合成与分泌减少，血浆中缺乏ADAMTS13，在感染、应激、妊娠等诱因下引起疾病发作。 迄今，国际上已发现七十余种ADAMTS13基因突变类型，多数为错义突变，其他有无义突变、缺失、插入突变及剪切位点突变；突变位点涉及各功能域，无明显突变热点。 我院在2004年报道了国内第一例遗传性TTP，迄今已经发现9个家系病例。; 为临床常见类型，多数产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失而引起。自身抗体属多克隆性，能直接结合ADAMTS13酶活性中心及相邻区域，抑制其活性；或形成循环免疫复合物加速清除。 自身抗体产生涉及抗原表位异常暴露、共刺激途径异常、T淋巴细胞功能异常和B淋巴细胞异常活化等环节；其中，T淋巴细胞介导的免疫失衡是关键环节，调节性T淋巴细胞（Treg）、辅助性T细胞17型（Th17）和细胞因子谱的改变是研究热点。; 系因感染、药物、肿瘤、造血干细胞移植等因素引发。 噻氯吡啶和氯吡格雷可诱发TTP，有报道其发生率分别为200-625/100万和10/100万，多在用药一月内发生，多数与产生抗ADAMTS13自身抗体有关。 移植相关的TTP病例有所增多，其发生与移植前放化疗、内皮细胞损伤、炎性因子谱异常??感染、GVHD等因素有关，这类患者血浆ADAMTS13活性正常，VWF多聚体结构正常。可能与VWF大量释放、ADAMTS13活性相对不足等机制有关，血浆置换治疗难奏效。 ;发病机制： ◆ ADAMTS13质或量异常 (ADAMTS13基因变异、抗 ADAMTS13自身抗体) ◆ 血管内皮损伤（抗内皮细胞自身抗体、细胞毒素） ◆ 血小板活化 ;Moake et al, N Engl J Med 1982; 307: 1432-1435; VWF是血浆中重要的止血相关蛋白，参与血小板粘附、聚集，并作为凝血因子VIII载体。; 2001年vWF-cp基因被成功克隆，该基因定位于9号染色体（9q34），cDNA全长4597bp，编码1427个氨基酸残基的蛋白产物，正式命名为ADAMTS13。 ADAMTS13含有多个结构域，包括金属蛋白酶域、去整合素域、TSP域和间隔子域。 ADAMTS13主要由肝脏合成分泌，主要功能是裂解vWF多聚体A2区842酪氨酸-843蛋氨酸间的肽键，将大分子vWF多聚体降解为不同程度的中小分子多聚物，发挥调节止血栓形成的作用。 ;*;1 ADAMTS13蛋白自身的基因多态性。 C1423T 多态性与其活性相关。 2 ADAMTS13各功能域对活性的影响有较大差异。 3 ADAMTS13蛋白自身的糖基化及其底物VWF的糖基化程度影响其剪切活性。 4 因子VIII结合VWF后能够增加ADAMTS13在剪切力条件下对VWF的剪切，尤其是大分子VWF多聚体。 5 血小板结合VWF分子后有利于ADAMTS13对VWF的剪切。;; 由于各种原因导致的血浆ADAMTS13活性丧失或/和由于血管内皮细胞受外界刺激大量释放UL-vWF，致使血浆中UL-vWF多聚体增多，在全身微血管内形成富含血小板血栓，导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少和脏器功能障碍，引起TTP急性发作。;; 由此可