12-药剂学-药物制剂的稳定性.pdf

第十二章第十二章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 第一节第一节 概概 述述 z 药物与药物制剂的稳定性是指在一定期限内（即 有效期），药品或制剂保持与生产时相同的质量 和特性。 z 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。 z 一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研 制，稳定性研究是其中最基本的内容。 z 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资 料。 研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务 z 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三 个方面。 z 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反 应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 z 物理稳定性指制剂的物理性能改变，如混悬剂中药 物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制 剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 z 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污 染，而使产品变质、腐败。 z 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影 响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的 措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法， 制订药物产品的有效期，保证药物产品的质 量，为新产品提供稳定性依据。 第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础 一、反应级数 z 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓 度对反应速率的影响。 z 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率 之间的关系。 z 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反 应；此外还有分数级反应。 z 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药 物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制 剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 （一）零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应 ，称为零级反应。其它因素如反应物的溶解度，或某些光化 反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为 dC k 0 =? dt 积分式为C0-C=k0t或 C=C0-k0t 式中，Co—t=0时反应物浓度；C——t时反应物的浓度； -1 ko——零级速率常数，其量纲为[浓度] .[时间] ，单位为 -1 mol.L s。C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。 复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。 （二）一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为 一级反应，其微分速率方程为 dC =? kC dt kt 积分后 lgC +?= lgC 303.2 0 k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1 （或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜 率为-k/2.303，截距为lgCo。 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期 （half life）,记作t ，恒温时，t 与反应物浓 1/2 693.0 1/2 度无关。 t k 2/1 = 对于药物降解，常用降解10%所需的时间， 称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反 应物浓度无关。 1054.0 t = 9.0 k z 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正 比的反应,称为二级反应。 z 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反 应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的 情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故 称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的 催化下，可用伪一级反应处理。 二、温度对反应速率的影响与药物稳定性二、温度对反应速率的影响与药物稳定性 预测预测 一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。 大多数反应温度对反应速