拟胆碱药及抗胆碱药.pptVIP

药物化学;;概述 乙酰胆碱 乙酰胆碱是来自于躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质物质。它具有选择性差，导致产生副作用；极性大，不易穿透生物膜，生物利用度低；易被酯酶催化水解失去活性等缺点，所以不能直接用做药物。;乙酰胆碱生物合成 在突触前神经细胞内被合成，首先将丝氨酸（Serine）脱酸，然后甲基化，最后乙酰化而形成，是内源性生物活性物质。;乙酰胆碱的失活 被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活;胆碱能神经系统用药分类 拟胆碱药 抗胆碱药 作用于 –胆碱受体（M受体和N受体） –乙酰胆碱酯酶;胆碱受体分类 M-胆碱受体 －典型的激动剂毒蕈(xùn)碱（ Muscarine） N-胆碱受体 －典型的激动剂烟碱（Nicotine） ;M-胆碱受体（Muscarine） 毒蕈（xùn）碱型受体 –对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上;N-胆碱受体（Nicotine） 烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上;;定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。 乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用，所以又都称为拟胆碱药物。;本节主要学习的代表药物;1. 氯贝胆碱;;发现 先导物 –乙酰胆碱 –1930s;乙酰胆碱无临床实用价值 十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解 –在胃部 被酸 水解 –在血液 被化学或胆碱酯酶 水解;对乙酰胆碱进行结构改造 目标 –性质较稳定 –较高选择性 –Bethanechol是成功实例;乙酰胆碱分子三个部分 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 Bethanechol 三个结构部分的最佳组合;;乙酰氧基部分 活性下降 –为丙酰或丁酰基等取代 抗胆碱作用 –当乙酰基上氢原子被芳 环或较基团取代后 增加稳定性和作用时间 –以不易水解的基团取代乙酰氧基 –酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素;氨甲酰基的作用 不易被化学和酶促水解 –由于氮上孤电子对的参与 –羰基碳的亲电性较乙酰基为低;二、拟胆碱药的构效关系;氯贝胆碱作用 M胆碱受体激动剂 –对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 –对 心血管系统几无影响 作用较乙酰胆碱 长 –不易被胆碱酯酶水解; 用途 胃肠道或膀胱功能异常 –手术后 腹气胀 –尿潴留 –其他原因;常见的胆碱受体激动剂（拟胆碱药）;研究热点 治疗阿尔茨海默病 –（Alzheimer’s disease，AD） 以及和其它认知障碍疾病的药物 其中，选择性中枢拟胆碱药较有前途;第2节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用是一种间接拟胆碱药 –治疗重症肌无力和青光眼 –新近用于抗老年性痴呆;代表药物：1. 毛果芸香碱(Pilocarpine);代表药物：2. 溴新斯的明 Neostigmine Bromide;;结构特点;发展 对毒扁豆碱的结构简化; 毒扁豆碱（Physostigmine） 西非洲出产的毒扁豆中生物碱 –是临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治青光眼 –因选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 –不具季铵离子，脂溶性较大 –急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂;吸收与代谢 口服后在肠内部分被破坏 –口服剂量远大于注射剂量 尿液内无原型药物排出但检测到两个代谢物，其一为溴化3-羟基苯基三甲铵;乙酰胆碱与酯酶结合图;胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程;酶的复能 AChE如果被乙酰化后，就不能水解乙酰胆碱， 无活性 复能 –乙酰化的AChE虽没有活性，但可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。开发抗胆碱酯酶药具重要意义;可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 如果AChE被一些物质酰化（如磷酰化），生成的酯难水解，则AChE酶长时间处于非活化的酰化状态，但仍可水解使酶恢复活性（复能）。则这些物质酰化称可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床把它们作为抗胆碱酯酶药，如：毒扁豆碱，溴新斯的明。;不可逆胆碱酯酶抑制剂 酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 –有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂;;军用毒气 塔崩