仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读综述.ppt

仿制药注册和一致性评价研究思路和关键研究内容;;3.1;普通固体制剂体外溶出度评价方法重点事项介绍;4.4 参比制剂及存在的问题、?参比制剂批次如何选择 4.5 用什么样品做溶出曲线对比 4.6 溶出液中药物量的测定方法及验证;一、仿制药及一致性评价制剂研究的核心点解读;---将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性巨变，必将淘汰掉一大批“劣质的企业和研发公司”。 ---几十年的“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即是大功告成，BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件”的新药开发模式，导致整个研究体系和思维处于新药开发研究的初级阶段水平，只会“做药学”！难以胜任现行新的研究模式。 ---要转变到以临床疗效为评价终端的高度，“俯视性”的指导整个药品的一致性评价研究。 ---现状：大部分处于希望审评机构详细指导下的“填空式”研发水平，而非“本质的发现，科学的设计，全面的研究”来说服审评机构。 ---企业及研发公司需要转变到配备各专业的人员，或整合社会资源协作完成；仅凭药学人员无法胜任。;3、产品开发的科学整体观 ---溶出派：制剂研究辅佐溶出度研究，以体外溶出度为评价终端，体外4条溶出曲线一致，即可保证90%以上药物BE一致！？ ---BE派：以体内生物等效性为评价终端，不看重溶出度研究，提倡开发过程中进行多批次样品的BE研究。 ---制剂派：制剂是龙头，溶出度和BE是眼睛，制剂研究决定BE的一致性。 ---整体理念：药物-原料药理化性质；人体-药代、药效、不良反应等；制剂因素-剂型、辅料和设备，所有因素共同影响着BE的一致性！！！ 药物制剂（产品质量是生产决定！）和人体是决定因素，溶出度、BE及其它是客观指标-眼睛；所有的因素均属于质量控制体系，都同样重要，不可厚此薄彼，只是难以程度、研究时间长短的不同！ 科学认识观 殊途同归！ ;不在今天的讨论范围内; 1、处方前研究的重点内容 ---是在已完成全面、充分的文献调研，提交出立项报告和项目研究计划书的基础上，开始进行的实验研究！ ---此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上来就 直奔处方工艺研究而去！！ 但欲速则不达，仍将回到原点！！ 1.1 关键项目 分析方法的建立及目的 ---兵马未动粮草先行！ （1）需要建立方法的主要项目：有关物质、聚合物、对映异构体、溶出度及含量等。 （2）目的和作用：为各项研究建立“适宜的”评价方法和手段。 ;（3）注意事项和存在的问题： 1）前期建立的方法并不一定与最终质量标准中的方法一致。 ---体现药品研发的研究过程变化和发展提高理念。 2）有关物质 ---检测方法建立的原则是筛选出杂质检测能力强的色谱条件并进行有针对性的部分项目方法学验证！ ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质和/或降解产物，故尽可能将已有杂质和潜在杂质有效检出（可以通过获得多批次原料药的粗品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式的样品进行考察），通过前期研究到小试甚至中试样品的各种研究，寻找出哪些是属于制剂的降解产物，对一般的工艺杂质通过建立原料药的内控标准进行控制；再建立针对高毒性杂质及降解产物的制剂有关物质检测方法（可能同前期方法，也可能改为简便的条件）。;---EP方法杂D与溶剂峰分离不佳，基线漂移，出现小梯度峰；但各个已知杂质均可得到分离。 ---CP方法杂D与溶剂峰重叠，杂质F与主峰重叠，且分离时间过长- 经对原料药和原研药的有关物质检测对比，最终确定采用EP色谱条件基线处方前有关物质研究！;3）溶出度 ---原研药的溶出度是如何定的？为何要与参比制剂进行溶出曲线的对比？ 原研药的溶出度来源于临床试验，即溶出度的方法和限度是根据临床而不是药学确定的！ Ⅰ期临床：可以获得治疗窗的上限-最低中毒血药浓度、药代参数和特性、生物利用度等，如首过效应、是否线性药代或范围、个体差异和变异性大小情况、是否有肠肝循环等。 Ⅱ期临床：初步获得治疗窗的下限-最低有效血药浓度，以及与药效的相关性。 Ⅲ期临床（通常分为多期完成）：在获得充分药动学资料基础上，进行一般3到4个不同溶出度样品（如30分钟溶出25%、50%、80%和100%）在人体内的生物利用度对比研究，确定在什么溶出度以上可以达到起效要求，并获得是否具有体内外相关性的结果。 ;---即仿制药研究时，已有了达到起效要求的标杆，如果溶出度各种情