化学致癌作用毒理学基本5.ppt

化学致癌作用 Chemical Carcinogenesis ;第一节 化学致癌物及其分类 ;二、按作用机制分类; 按作用机制分类 遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogens ）指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变发生的化学物质。大多数化学致癌物 直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens）; 遗传毒性致癌物 直接致癌物（direct carcinogen） 这类化合物进入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。 各种致癌性烷化剂和金属致癌物;遗传毒性致癌物 间接致癌物（indirect carcinogen） 这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。 多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等;前致癌物;非遗传毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens）也称外遗传性致癌物（epigenetic carcinogen），指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主要是促进细胞过度增殖。 促癌剂、免疫抑制剂、石棉、激素;第二节 化学致癌物的代谢活化 ;黄曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1） 肝脏代谢 脱甲基、羟化、环氧化反应 羟化代谢产物 与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出 环氧化反应产物 终致癌物黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物 可与DNA 脱氧鸟嘌呤第7位N结合 形成加合物;Bay region;N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA） 代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化; 化学致癌物的代谢特点： 以氧化过程为主，形成的终致癌物具有亲电子性，能与DNA结合，造成DNA损伤，引起突变，诱发肿瘤 可在多种组织、器官中进行，具有组织器官特异性，主要以肝脏为主 人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶系的多态性有关，致癌物代谢酶的活性因人而异，个体间可相差30-100倍，个别的甚至可以达到1000倍; 化学致癌物与生物大分子的作用 细胞程序性死亡与化学致癌 化学致癌的非遗传机制 化学致癌的多阶段过程;Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.; DNA加合物的形成 与DNA形成加合物是启动致癌作用的化合物的一个重要特征 DNA加合物形成的后果取决于加合物在DNA链上的位置和加合物的性质 ;癌基因、原癌基因与抑癌基因 癌基因（oncogene） 一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。 癌基因激活或过量表达 肿瘤发生 原癌基因（proto-oncogene） 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。 原癌基因突变激活 癌基因 肿瘤发生 抑癌基因（anti-oncogene） 这类基因的作用方式和癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，又被称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 、肿瘤易感基因（tumor susceptibility gene）。 抑癌基因纯合缺失或失活 细胞恶性转化 肿瘤发生;DNA损伤的修复 正常细胞有DNA修复系统，使受损伤的DNA分子迅速恢复正常，使细胞的遗传稳定性和正常功能得以保持而不致发生恶变 化学致癌物作用于机体能否引发癌症既取决于它们对体内生物大分子尤其是DNA的损伤，也取决于机体对损伤DNA的修复能力 DNA损伤修复缺陷在化学致癌机制中也起重要作用;可促进基因型巳发生改变的细胞增生 通过转录与翻译改变基因的表达而起作用，对DNA的初级序列没有影响 不会造成遗传物质DNA的损伤，但能通过促进细胞的分裂增殖而诱发肿瘤 直接作用是指直接刺激细胞分裂的作用 间接作用是指某些非遗传毒性致癌物，虽然没有直接刺激细胞分裂增殖的作用，但有明显的细胞毒性，引起细胞变性坏死，机体细胞再生，从而间接刺激细胞的增殖，最终导致细胞恶变及癌变;细胞凋亡（apoptosis）的概念 一种不同于坏死的细胞死亡方式，即细胞