16第十六章抗菌药物的合理应用(胡国新)2014.ppt

抗菌药物的合理应用;Chemotherapy　化学治疗;Antibacterial drugs 抗菌药;抗菌作用（Antibacterial action） ;药物的抑菌与杀菌还和药物的浓度及作用时间等因素有关;抗菌活性：药物抑制或杀灭微生物的能力 ;化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95;定义 将细菌暴露于浓度高于 MIC 的某种抗菌药后,再去除培养基中的抗菌药,去除抗菌药后的一定时间范围内(常以小时计)细菌繁殖不能恢复正常,这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应 浓度依赖性抗菌药物; ;;时间依赖性抗菌药物 β-内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 糖肽类、 无PAE TMIC90 40-50%;; N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物;——影响胞浆膜通透性——;;;氨基苷类 → 影响??白质合成全过程 四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类 抑制移位; 谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成; 喹诺酮类 抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓ 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓;三.耐药性(resistance) ;定义：细菌对抗生素不敏感的表现 分类： 天然（固有）：青霉素对G－肠道杆菌无效 获得：金葡菌对青霉素耐药 突变耐药性→垂直传播 质粒介导，改变代谢途径的耐药性;机 制：;灭活酶;2．改变细菌外膜通透性： 细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的通透性↓→耐药。 （1）细菌孔道蛋白质数目、组成、功能改变： 如G －杆菌对氨基苷类耐药 （2）产生新的蛋白质堵塞孔道： 如细菌对四环素耐药;3．抗菌药物作用靶位改变： （1）由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白-- 药物与靶位亲和力↓：肺炎球菌 （2）细菌与抗生素接触之后产生一种新靶蛋白： 耐甲氧西林的金葡菌产生PBP2a（MRSA） （3）靶蛋白数量的增加：即使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常形态和功能，导致细菌继续生长、繁殖，对抗菌药物产生耐药性 多重耐药性：肠球菌对b-内酰胺类 4．主动流出系统活性 ↑ 5．改变代谢途径;第二节 常用的抗菌药物及药理学特点;抗菌机制;细菌耐药机制 产生水解酶：?-内酰胺酶使结构中的?-内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性（表39－1） 与药物结合：?-内酰胺酶与药物结合，不能到达靶位（PBPs）发挥抗菌作用，非水解作用。“牵制机制” 改变PBPs---新的PBPs，使药物的结合减少，亲和力下降，失去抗菌作用 改变菌膜通透性:药物通过跨膜通道进入细菌，当孔道蛋白发生变化，药物不能进入，即产生耐药 增强药物外排:胞浆膜上的主动外排系统，使药物外排导致耐药 缺少自溶酶: ?-内酰胺类抗生素杀菌作用下降或只能抑菌。金葡菌;(一) 青霉素类penicilins;　　青霉素发现史;6APA; 青霉素类;一、窄谱青霉素天然青霉素—PNCG;体内过程特点; 抗菌谱 G+杆球菌、G-球菌、螺旋体、放线菌;抗菌作用特点;临床应用敏感菌感染 首选 G+球菌: 链球菌(溶血性、草绿色、肺炎链球菌) 敏感的金黄色葡萄球菌 G+杆菌:白喉、破伤风等加用相应的