2010手性药物ppt.ppt

手 性 药 物Chiral Drugs;主要内容;1. 手性药物的一般概念;1.1 药物的手性：立体化学术语－1;;;费歇尔投影式;返回幻灯片18;对映体性质比较 1. 对映体的各个基团在空间排列顺序不同，但空间相对关系相同。故具有相同的m.p，b.p，密度等物性，只是对偏光的旋光方向不同 ，旋光度相同。例如乳酸水溶液的旋光度 2. 对映体的一般化学性质相同。如乳酸的pKa值3.79。但在手性环境下与手性试剂、手性溶剂、催化剂表现出不同的性质，反应具有立体化学的专一性。 氯霉素的立体异构体中只有一个是抗菌的。 (+) -葡萄糖在动物代谢中起重要作用，有营养价值，但其左旋体(-)不能被动物代谢也不能被酵母发酵。;;D-葡萄糖;1.1 药物的手性：立体化学术语－2; 含两个不同手性碳原子的分子 当分子中含有两个不同的手性碳原子时，分子应有四种不同的空间排布（构型），两对对映体。;含两个相同手性碳原子的分子 ;1.1 药物的手性：立体化学术语－3;1.1 药物的手性：立体化学术语－4;药物的手性因素－1;外消旋体：(racemate) 对映体的等量混合物 如用合成法得到的乳酸，其结构与肌肉乳酸和发酵乳酸相同，但没有旋光性。 外消旋体的性质： a. 组成上 50%(+) 和 50% (-)，无旋光性。 b. 物理性质发生变化，如(+), (-)乳酸m.p 53℃，而(±) m.p18℃。 c. 化学性质基本相同，在生理作用上，则各发挥其效能，如合霉素。 d. 固态的外消旋体由于晶体间结合力不同，可有几种不同的类型。;;;药物的手性因素－2;;;;杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体;药物的手性因素－3;药物的手性因素－3;1,4-Benzodiazepines;;;1.2 手性药物的表示方法－1;;;1.2 手性药物的表示方法－2;1.2 手性药物的表示方法－2;1.2 手性药物的表示方法－3; 手性药物的外消旋化;含有手性碳原子的化合物，若手性碳很容易形成正碳离子、负碳离子、自由基等中间体时，常会发生外消旋化。;1.3 手性药物作用的立体选择性;对映体优劣指数的差异;治疗腹泻的消旋卡多曲活性代谢物;右苄替米特 抗胆碱药;经验总结;手性药物的三点作用模式;对映体与生物大分子的三点作用模式;;; 左旋沙丁胺醇(R-(-)-Albuterol)的药效是右旋沙丁胺醇的80倍。1999年3月美国FDA批准了Sepracor公司的新药左旋沙丁胺醇盐酸盐(Levalbuerol,Xopenex)替代沙丁胺醇用于治疗哮喘病。与消旋体相比，具有疗效高、副作用小、服用量更小等优点。 ;肾上腺素;Pfeiffer规则; 1956年Pfeiffer提出了一种经验规则：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间的药理活性的差异就越大。换言之，就是在光学异构体中，活性高的异构体（优映体）与活性低的异构体（劣映体）之间的活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量越低。;2. 手性药物的研究意义－1;2. 手性药物的研究意义－2;2. 手性药物的研究意义－3; 手性药物在我国的市场潜力不容忽视。波士顿咨询集团的一项研究报告指出，中国目前的药物市场居全球第7位，居美国、日本、德国、法国、英国和意大利之后。到2010年，中国的药物市场将达到240亿美元，超越英国和意大利列第5位。; 随着人们对用药安全、高效等方面要求，手性药物的需求会逐年增长。然而，我国现在手性药物的研究还远远跟不上市场发展的需求。对手性药物的化学合成和生物合成研究不多，基础性和创新性研究更少，与世界手性药物领域的研发水平还存在较大差距。如果国内科研机构不做进一步的探索研究，将来医药生产厂家采用国外技术的时候就要交付大量的专利费用。;3. 手性药物的药代动力学; 药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和与血浆蛋白的结合，本质上是机体的某些生物大分子如细胞膜、血浆蛋白、运载蛋白和药物代谢酶等与药物分子的相互作用。生物大分子多为手性分子，对对映体的识别、结合和处置是不同的，造成手性药物对映体的吸收速率、与血浆蛋白的结合程度、分布状态、与运载蛋白的结合特异性、被药物代谢酶生物转化的方式和速率、以及排泄的方式和速率等有不同程度的区别。;3.1 手性药物的吸收;甲氨蝶呤（Methotrexate）的吸收;美法仑（Melphalan）;手性赋形剂助吸收; 例如消旋的普萘洛尔与赋形剂羟丙基纤维素制成的制剂，其中一个对映体易于溶出和吸收。;3.2 手性药物的分布;血浆蛋白的结合作用－1;血浆蛋白的结合作用－2;白