糖皮质激素和其受体在细胞数量稳态调节方面的作用和机制.pptVIP

糖皮质激素及其受体在细胞数量稳态方面的调节作用及机制;研究结果表明，糖皮质激素（glucocorticoids,GC）一方面能够抑制体内多种细胞的增殖，另一方面还对多种凋亡诱导因子导致的细胞凋亡具有拮抗作用。 因此，认为GC能通过上述作用来保持细胞数量的稳定，这种对细胞数量的稳态调节可能是GC对机体稳态调节的一个重要方面。 本次课主要讲授糖皮质激素/受体抑制细胞增殖和抗细胞凋亡的作用及其作用机制。这方面的研究有助于充分了解GC的生理和药理作用以及副作用产生的机制，同时对我们同学做一些较深入的新药研究工作可能会有一定的启发。;细胞对一些体内外刺激（缺氧、炎症、基因毒物质、活性氧、血液中某些神经内分泌激素浓度的过度增高等）的反应取决于刺激的强度和细胞本身所处的状态。 适度的刺激可以通过激活细胞内信号转导途径导致细胞的增殖反应，而过强的有害刺激则可诱导细胞凋亡或导致细胞坏死。;因此,体内必然存在着维持细胞数量稳态的调控机制。 该机制一方面可以防止细胞过度增殖而导致的细胞数量异常增多（肿瘤发生的基础），另一方面还可以保护细胞免于各种有害刺激所致的细胞凋亡或坏死。 ;维持细胞数量的稳态对于有机体的生长发育、组织器官功能的维持以及防止肿瘤等疾病的发生发展具有重要意义。 糖皮质激素（GC）是调节机体生长发育以及维持机体稳态的重要激素，该激素和其受体（GR）在保持细胞数量的稳态方面具有重要作用. ;一、GC/GR抑制细胞增殖和抗凋亡的作用 ;GC还能抑制上皮细胞（如胃上皮细胞）及多种上皮来源的肿瘤细胞（如肺癌细胞、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等）的增殖，这种作用是通过受体介导的。 除了能抑制多种细胞的增殖外，GC对细胞凋亡同样具有重要的调节作用。如GC可诱导淋巴细胞、白血病细胞、多种骨髓瘤细胞凋亡. ;但对另一些细胞却有抗凋亡作用。如在神经细胞、心肌细胞、中性粒细胞、原代培养的肝细胞、肺上皮细胞以及卵巢卵泡细胞中，GC能拮抗有害刺激如去除血清或生长因子、缺氧、缺血/再灌、TNF-α等诱导的细胞凋亡。 有报道在乳腺癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞以及神经纤维肉瘤细胞等肿瘤细胞中，由于放射线、抗癌药顺铂、卡铂等诱导的细胞凋亡也能被GC明显抑制。;人工合成的GC－地塞米松（Dex）能抑制人卵巢癌细胞系（HO-8910）以及骨肉瘤HOS-8603细胞的增殖 . 观察Dex与顺铂联用对卵巢癌HO-8910细胞的作用:发现Dex单用可以抑制细胞增殖（25-30%），但是与化疗药物顺铂联用时，却可以明显降低顺铂诱导该细胞凋亡的作用（细胞凋亡从70%降至30%） 。 由于GC/GR在同一细胞中既能抑制细胞增殖，又具有抗凋亡的作用，这就强烈提示Dex对细胞数量的调控并非单向的。 ;Dex对多种上皮来源的肿瘤细胞的数量调节可能是一种稳态调节。它能使上皮来源的肿瘤细胞在多种刺激因素的作用下既不会过度增殖，也不因出现凋亡诱导因素而导致细胞数量的过度减少。 GC/GR对细胞数量的稳态调节不仅与GC的生理作用（如调节生长发育，维持內环境稳定等）有关，还与GC的药理作用及其副作用（生长障碍、伤口愈合缓慢、骨质疏松、肌肉萎缩等）有关。 因此，研究GC/GR对细胞数量稳态的调节作用及其作用机制是非常必要的。 ;GC对机体的作用广泛而复杂，除了其受体介导的对基因表达的调节作用外，近年来的研究已证明GC还有非基因组（nongenomic action）作用，而GR也可能有配体非依赖性的作用。 GC可以通过多种复杂机制影响在细胞增殖和细胞凋亡通路中起关键作用的效应分子以及上游的信号转导蛋白和通路，调节细胞增殖和凋亡，维持细胞数量的稳态。;二、GC/GR通过调节基因表达发挥抑制细胞增殖和抗细胞凋亡作用;（一）GC/GR调节基因转录的机制 ;1.通过蛋白质－DNA相互作用直接调节靶基因转录 ;组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白, 是一类小分子碱性蛋白质, 有五种类型：H1 、H2A 、H2B 、H3 、H4，它们富含带正电荷的碱性氨基酸, 能够与DNA中带负电荷的磷酸基团相互作用。 ;组蛋白是染色质中核小体的主要结构元件。核小体主要由四种组蛋白（H2A,H2B,H3和H4）构成。这四种组蛋白和缠绕着组蛋白的DNA共同组成了染色质。 研究发现基因的表达并不仅仅由DNA决定，组蛋白的修饰（乙酰化、磷酸化和甲基化）所引起的结构变化同样能影响基因的开关，并且这种变化同样也调控着基因的转录，影响着基因的表达。 组蛋白的乙酰化和去乙酰化能打开或关闭某些基因，增强或抑制某些基因的表达。 ;在多种疾病中，都存在组蛋白编码错误的迹象。因此，有人将组蛋白编码称之为“第二套遗传密码”。组蛋白的乙酰化修饰对于研究基因的表达调控至关重要。 蛋白的乙酰化和去乙酰化是蛋白活性调节的一种重要