药物血浆蛋白结合药物代谢动力学.pptVIP

第七章 药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学 ;第一节 浓度依赖性血浆蛋白结合及其引起的非线性动力学 ; 由于总药物浓度Ct为CB与CF之和，则结合型药物分数FB可用下式表示： FB＝ CB /Ct ＝ nPCFK /nPCFK+CF ＝ nKP /1+nKP （7-4） n、K、P均为常数。（7-4）表示1/KCF，即药物与血浆蛋白亲和力很低时，FB为一常数，其值为nKP/ (1+nKP)。只有在这种情况下，结合才是线性的，即亲和力很低的药物在其浓度改变时，结合型与游离型药物分数（FB与Fu）均保持不变(见图7-1)。结合常数仅为102mol-1的药物，几乎是一条与X轴平行的直线。此时消除速率常数接近一个恒定值，总药物浓度的消除按恒比进行，其血药浓度的衰减符合一级动力学。但当药物具有高度亲和力时，K值大，（7-2）式中1/K CF的假设不能成立，（7-4）式亦不能成立，由图7-1可知，当药物浓度改变时，FB及Fu不恒定，随药物浓度而变化，结合变为非线性，即结合呈现明显的浓度依赖性。 当药物浓度随时间衰减时，Fu越来越小，消除变得相对越来越慢，此时总药物浓度的衰减不按恒比进行，即血药浓度的经时变化不呈一级动力学函数关系。这表现在对数浓度-时间曲线发生弯曲，依据结合对清除率及表观分布容积影响程度的不同，曲线可表现为下凹或上凸。 ;血浆药物浓度（mol·10－3）;二、浓度依赖性结合引起的非线性动力学的特点 ;而对于剂量依赖性代谢引起的非线性动力学，剂量增大，t1/2延长。例如， ? 水杨酸 剂量 300mg t1/2 3h 10g 20h 3. 血药浓度及药-时曲线下面积随剂量增大而呈低比例增加　　 浓度依赖性结合还将导致剂量与浓度之间的非线性关系。这类药物给药剂量增加，血药浓度即血浆总药物浓度并不成比例增加，其总药物浓度-时间曲线下面积（AUCt）与剂量亦不成比例，并低于其剂量比。 丙吡胺在治疗剂量时出现明显的浓度依赖性结合 给药150、200、300mg，AUCt分别为100mg剂量的1.3、1.6及2.0倍，低于剂量比。 在剂量依赖性代谢引起的非线性动力学中，当剂量超过酶代谢能力时，血药浓度及AUC均随剂量增加而呈现超比例增加，如苯妥英、水杨酰胺等。因为酶代谢能力饱和后，由一级动力学转为零级动力学。;4. 超饱和剂量的药理作用远大于根据饱和内剂量所预测的作用强度。 医药工作者必需了解给药方案产生的血药浓度是否接近或超过血浆蛋白的最大结合能力，多数药物的有效治疗浓度远低于血浆白蛋白浓度，其剂量的改变不致超过结合饱和点，所引起的动力学及药理作用强度改变不明显；但对某些药物，例如 ? 氯贝特 ? 保泰松 ? 水杨酸盐 ? 丙吡胺 ? 丙戊酸 对血浆蛋白具有高度亲和力，在治疗剂量下即可引起明显的浓度依赖性结合，当剂量超过血浆蛋白结合能力时药理作用强度明显增强，出现种种不良反应。 例如水杨酸治疗风湿病，每天剂量达4g，大大超过白蛋白结合能力，CF升高，使肝、肾清除机制很快饱和，容易引致水杨酸中毒。 ;第二节　药物血浆蛋白结合对药物代谢动力学参数的影响;高摄取药物 利多卡因、哌替啶、吗啡、普萘洛尔等 ? 具有很高的内在清除率, 不论结合程度如何，在清除器官中均能全部摄取 游离及结合型均可被清除。 ?高摄取药物的清除率不受结合的影响，与器官血流量成正比,这类药物 FB·Clint Q， 方程式（7-5）则为： CL≈Q （7-6） 低摄取药物 ? 清除仅限于血循环中游离药物， ? 内在清除率很低，FBCLintQ。这类药物方程式（7-5）可改写为： CL≈FB·Clint （7-7） ?清除率与血浆蛋白结合率和消除器官的内在清除率有关。 从以上讨论看出，血浆蛋白结合率能明显影响低摄取药物的清除率，但对高摄取药物的清除率没有影响 。;二、结合对药物分布的影响 ;2. 结合使V