第十六章制剂新技术案例.ppt

第十六章 制剂新技术 ;第一节 固体分散技术 ;固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的 ，可大大改善药物的 溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。 将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。;二、载体材料;（一）水溶性载体材料;1．聚乙二醇类;2．聚维酮类;3．表面活性剂类;4．有机酸类;5．糖类与醇类;6．纤维素衍生物;（二）难溶性载体材料;1．纤维素类 ;2．聚丙烯酸树脂类;3. 其他类;（三）肠溶性载体材料;1.纤维素类;2．聚丙烯酸树脂类;三、固体分散体的类型;（一）简单低共溶混合物;（二）固态溶液;（三）共沉淀物 ;固体分散体的类型可因不同载体材料不同； 固体分散体的 类型还与药物同载体材料的比例以及制备工艺等有关。;四、固体分散体的制备方法;（一）熔融法;也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸。 常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。冷凝液的表面张力小、丸形就好。;（二）溶剂法;（三）溶剂-熔融法;将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。 溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1~C4的低级醇或其他混合物。 溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。;将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。 常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。 ;将要物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。;制备固体分散体的注意问题：;1.药物的高度分散状态 药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。;（1）载体材料可提高药物的可润湿性 （2）载体材料保证药物的高度分散性 （3）载体材料对药物有抑晶作用 药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过程中，由于氢键、络合作用使粘度增大。载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体材料中，得共沉淀物。;药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。;1.溶解度及溶出速率 2.热分析法 3.X射线衍射法 4.红外光谱法 5.核磁共振谱法;（一）溶解度及溶出速率;（二）热分析法;（三）X射线衍射法;（四）红外光谱法;（五）核磁共振谱法;第二节 包合技术;药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。;包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又 分为管形包合物、笼形包合物和层性包合物。 包合物的稳定性主要取决于两组份间的Vander Waals力。 包合过程是物理过程而不是化学反应。;二、包合材料;环糊精为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。 ;CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。 （1）水溶性环糊精衍生物 （2）疏水性环糊精衍生物;三、包合作用的影响因素;四、包合物的制备方法;五、包合物的验证;第三节 纳米乳与亚纳米乳的制备技术;亚纳米乳粒较纳米乳大，但较普通乳剂的粒径（1~100nm）小，故亚纳米乳的稳定性也介于纳米乳与普通乳之间。纳米乳可自动形成，或轻度振荡即可形成；亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力。 纳米乳和亚纳米乳都可以作为药物的载体，近年来比较成功的药用纳米乳的实例是可以自动乳化的环孢菌素的浓乳和两性霉素B 纳米乳。提供高能量的静脉注射脂肪乳、副作用小而药效长的环孢菌素静注脂肪乳均属亚纳米乳。;二、常用乳化剂与助乳化剂;1.天然乳化剂;2.合成乳化剂;合成乳化剂一般都有轻微的溶