11_1固体分散技术45页.pptVIP

制剂新技术;第一节 固体分散技术 ;固体分散体的主要特点 ;固体分散技术的发展背景;亲水性载体制备的固体分散体不仅解决了上述方法的大部分技术问题，而且能更显著地提高难溶性药物的溶解度和溶出度 缓释和肠溶载体可以使制剂具有缓释效应或肠溶效应 已上市的产品有： 瑞士诺华（Novartis）公司的抗真菌药灰黄霉素； 美国礼莱（Lilly）公司的抗焦虑药大麻隆； 瑞士罗氏（Roche）公司的抗病毒药沙奎那韦； 日本藤泽药业（Fujisawa）的免疫抑制药他克莫司； 西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑 ;二、载体材料 ;聚乙二醇类 ;Serajuddin等用熔融法，将药物混于熔化的PEG中，将溶液填入硬明胶胶囊，室温下，胶囊内药物溶液固化 在人工胃液中，胶囊内容物保持固体状态，并按溶蚀机制缓慢溶解，固体表面的药物溶解后形成油性层，延缓药物的溶出，具有缓释作用 ;PEG应用注意事项;聚维酮类 ;PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶或使溶出速度变慢 尼莫地平-PVP固体分散物能显著提高尼莫地平的体外溶出速率，但经相对湿度75%，40℃放置三个月后，溶出速率又回到原药的水平 ;表面活性剂类 ;有机酸类 ;难溶性纤维素类 ;难溶性聚丙烯酸树脂类 ;脂质类 ;肠溶性纤维素类 ;肠溶性聚丙烯酸树脂类 ;;⑴ 熔融法 ⑵ 溶剂法 共沉淀法 溶剂分散法 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 ⑶ 溶剂熔融法 ⑷ 研磨法 ⑸ 双螺旋挤压法 ;⑴ 熔融法 ;药物-PEG类固体分散体，只需室温放置；而灰黄霉素-枸橼酸固体分散体则需37℃或更高温度下放置 本法较简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、Poloxamer、枸橼酸、糖类等 对受热易分解、升华及多晶型转换的药物，可采用减压熔融或充惰性气体的方法 ;也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸 常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水 在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。冷凝液的表面张力小、丸形就好 ;⑵ 溶剂法 ;主要适用于熔点较高或不够稳定的药物和载体的固体分散体的制备。 该法的关键是选择合适的共溶剂：载体一般为水溶性很强的物质，而药物多为难溶性；同时需考虑其毒性和挥发性 常用的有机溶剂有乙醇、氯仿、丙酮等，最常用的是乙醇，因其所制得的固体分散体溶出速率较高 ;溶剂分散法是指药物溶于有机溶剂中，将不溶于此溶剂的载体材料分散于其中，与药物混匀，蒸去有机溶剂，干燥即得 此分散物也可采用喷雾干燥或冷冻干燥得到。此法不用选择药物和载体的共同溶剂，只需选择能溶解药物的溶剂即可 ;⑶ 溶剂熔融法 ;⑷ 研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久搅拌一段时间，不需加溶剂而借助机械力使药物的粒度降低，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体 这种方法受药物和载体的性质影响较大，不十分常用 ;⑸ 双螺旋挤压法 该法类似研磨法，也不需要溶剂而借助一定的温度和机械力形成固体分散体，只要将药物与载体加入双螺旋挤压机，经混合、捏制而成 ;固体分散技术宜应用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，一般药物重量占5～20％。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10％，否则不易固化并进一步粉碎 固体分散体在贮存过程中可能会逐渐老化导致贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化 ;四、固体分散体的类型 ;⑵ 简单低共熔混合物 药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融，得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而成。在该种体系中，药物一般以微晶形式均匀分散在固体载体中 药物与载体的用量比一般为低共熔组分比，此时，两组分在低共熔温度同时从熔融态转变成晶核。否则，先行析出的某成分的微晶可以在另一种成分的熔融体中自由生长成较大的结晶 ;⑶ 共沉淀物 共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物。因为其状态一般是透明、脆质的，又称玻璃态固熔体 溶剂法制备的固体分散体即为共沉淀物 ;五、固体分散体的速释与缓释原理 ;增加药物的分散度 ;形成高能状态 ;载体材料可提高药物的可润湿性 ;载体材料保证药物的高度分散性 ;载体材料对药物有抑晶性 ;药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用 其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢 ;六、固体分散体的物相鉴定 ;差示热分析法（DTA）;差示扫描量热法（DSC） ; X-射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质 比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分