药物安全评价试验方法2.ppt

全身用药的毒理研究;第一节 新药急性毒性试验;急性毒性试验的目的和意义： 1、测定药物的半数致死量及相关参数 2、通过观察药物急性中毒症状，推测药物的毒性靶器官 3、为长期毒性试验和特殊毒性试验提供剂量设计参考;二、试验内容;6、观察指标：中毒症状、LD50 中毒症状：被毛，行为学变化，情绪，神经症状（震颤、痉挛、抽搐、步态不稳等），呼吸频率，肛门周围有无污染，眼、鼻、口有无分泌物，体温，体重变化等 剖检检查：各脏器的变化等。 组织切片;急毒试验常见观察指针及可能涉及的组织、器官、系统;LD50测定的缺陷： 1、动物消耗量大，获得的信息有限 2、影响因素较多，数据重复性较差 3、从安全性评价角度来看，需要的不是精确的LD50值，而是更多的毒性信息;（二）最大给药量试验;（三）最大耐受量试验;试验方法： 1、动物：小鼠、大鼠、犬等 2、动物数：小动物10~20只；大动物4~6只（雌雄各半） 3、给药途径：临床给药途径 4、试验对照： 5、观察时间：7~14天大体解剖 如有改变——组织切片 6、结果与评价：描述动物单次大剂量给药或在24h内接受多次大剂量给药后，在短期内出现的与药物相关的毒性反应，发生、发展过程提供不引起动物死亡的最大剂量。;（四）固定剂量试验;固定剂量法试验结果的评价;（五）近似致死剂量试验;三、LD50计算方法;第二节 新药长期毒性试验;长期毒性试验的目的;一、一般原则;4、给药方法：最好与临床给药途径一致 5、观察途径： 日常观察（生长率、食耗、一般观察等） 测定指标：器官重量、血液学变化、血液生化学指标 ;二、检测项目;三、检测指标的时间;四、结果评价;第三节 制剂的全身毒性试验;2、体外溶血试验;3、过敏性试验（致敏试验）;热源：微生物产生的能引起人及恒温动物体温异常升高的物质，主要是革兰氏阴性菌细胞壁分离出来的内毒素。;目的：将受试药静脉注射给予家兔，观察家兔体温升高情况，以判定药物是否具有致热作用。 试验方法： 动物：家兔 给药方法：耳缘静脉注射 观察指标：体温;一般药理学评价;一般药理学评价的基本要求;2、心血管系统 常用动物：大鼠、犬、猫等 观察指标：血压、心率、心电、血流动力学变化等;3、呼吸系统 常用动物：犬、猫等大动物 观察指标：呼吸频率、呼吸深度、呼吸类型等。; 局部用药的毒性试验是根据局部用药部 位的解剖和生理特点设计的。 涂剂、擦剂 皮肤用药 膏剂、凝胶剂 其他透皮吸收制剂 常用局部用药制剂 滴眼剂、滴鼻剂 喷雾剂、肌内注射 直肠和阴道制剂;第一节 皮肤用药的毒性试验 一、皮肤的组织结构 皮肤由表皮、真皮及皮下组织等构成;二、化学物质对皮肤毒性作用的类型 （一）皮肤原发性刺激 指药物直接作用于皮肤引起的病理学反应。原发性刺激的表现：红斑、水肿、水疱疹、溃疡、荨麻疹等 作用机理：1、直接刺激作用 2、使皮肤表面蛋白质变性;（二）皮肤致敏 作用机理：变态反应 药物：抗生素、非甾体类抗炎药、局麻药、消毒药等;三、皮肤用药毒性试验;（二）皮肤用药长期毒性试验 1、试验目的：观察动物皮肤长期接触受试药物，经皮肤渗透或吸收后对机体产生的异常反应及???可逆程度。 2、试验材料 （1）动物：成年健康家兔、豚鼠、小鼠 （2）受试药物：膏剂、液体制剂、粉末 3、试验方法 （1）剂量：3个剂量组 （2）给药途径：将药物均匀涂布于动物背部脱毛区，每日一次，每次至少接触6小时 （3）观察指标：全身反应;第二节 眼睛用药刺激性试验;第三节 肌肉注射用药局部刺激性试验;第四节 滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验;滴鼻剂和吸入剂刺激试验;第五节 肠道制剂的毒性试验;长期毒性试验;局部刺激试验