依达拉奉注射液资料05.doc

 PAGE 8  PAGE 1 处方、工艺研究资料及文献资料 5.1、 处方 以1000支计 主、辅料重量（g）依达拉奉30.0亚硫酸氢钠20.0L-半胱氨酸盐酸盐一水合物10.00.5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH3.5～4.0注射用水加至20L 5. 2、 工艺： 5.2.1 、前处理 5.2.1.1、 安瓿的处理：首先用水冲洗，再用2%氢氧化钠溶液（50～60℃）浸泡（超声15分钟），刷洗至呈中性，用蒸馏水冲洗3次，注射用水冲洗2次。口朝下125℃干燥1小时，备用； 5.2.1.2、 微孔滤膜的处理：取0.45μm的醋酸、硝酸纤维素混合酯膜，浸泡于注射用水中1小时，煮沸5分钟，重复3次，备用； 5.2.1.3、 乳胶管的处理：用水揉洗，然后加适量0.5～1.0%的氢氧化钠溶液煮沸，洗去碱水，加适量0.5～1.0%盐酸溶液，煮沸30分钟，蒸馏水洗至中性，注射用水煮沸，备用； 5.2.1.4、 设备处理：制备过程中的设备和用具清洗、检验合格后，备用； 5.2.2 、配液、灌装：按处方量称取L-半胱氨酸盐酸盐一水合物置加有适量注射用水的配液罐中溶解，加入0.1%的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，称取处方量依达拉奉加入上述滤液中，加热搅拌30分钟使依达拉奉完全溶解；另称取处方量亚硫酸氢钠溶解后，加入0.1%的针用活性炭过滤除炭，滤液加入依达拉奉和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物溶液中，0.5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH3.5～4.0，注射用水加至全量，0.45μm滤膜过滤。中间体检查pH、含量等合格后，灌装到安瓿中，熔封，115℃热压灭菌30分钟，质量检查合格后包装，即得。 5.3、 工艺流程图 设备用具前处理 ↓ 亚硫酸氢钠置配 液罐中搅拌溶解 L-半胱氨酸盐酸盐一水 合物置配液罐中搅拌溶解 ↓ ↓ 0.1%针用活性碳过滤 0.1%针用活性碳过滤 加依达拉奉加热搅拌溶解 ↓ ↓ 0.5mol/L氢氧化钠调节pH3.5～4.0 注射用水加至全量 ↓ 0.45μm滤膜过滤 ↓ ↓ 中间体质量检查 ↓ 灌装、熔封 ↓ 热压灭菌 ↓ 成品质量检查 ↓ 包 装 5.4、处方、工艺筛选过程： 5.4.1、 处方设计依据 5.4.1.1??被仿制品简介 本品是参照日本三菱东京制药株式会社商品名为ラジカット注30mg[1] 的上市产品进行研制的，ラジカット注30mg是依达拉奉的注射剂，规格为每支20ml中含依达拉奉30mg。日本厚生省批准的ラジカット注30mg处方组成[1]为：每支20ml水溶液中含主药依达拉奉30mg，含添加物亚硫酸氢钠20mg以及L-半胱氨酸盐酸盐一水合物10mg。性状为无色澄明的水溶液注射剂，pH为3.0～4.5。注射剂于25℃条件下保存36个月，结果产生了分解物P1及P2，但对其结构以及安全性研究，证明没有安全性方面的问题，结论是ラジカット注30mg有效期为3年（2）。 5.4.1.2 、主要问题及设计思路 5.4.1.2.1 、主要问题：（1）溶解性：对依达拉奉的理化性质研究表明其在水中难溶，在乙醇、甲醇中易溶，因此需要解决依达拉奉的溶解问题；（2）易氧化性：依达拉奉的酮类结构易被氧化，原料药的影响因素实验也表明在加热下容易变色，合成研究中也发现纯度越低越容易发生变色现象。 5.4.1.2.2、设计思路：日本ラジカット注30mg在处方中采用亚硫酸氢钠做抗氧剂，以防止依达拉奉的氧化；采用L-半胱氨酸盐酸盐一水合物做助溶剂使依达拉奉溶解。 我们完全参照日本ラジカット注30mg的处方进行研制，以保证质量。 具体筛选过程如下。 5.4.2、 处方、工艺筛选过程 5.4.2.1、溶剂的选择：对于水不溶性药物，通常采用添加助溶剂或在注射剂上容许使用的适宜的溶剂来使主药溶解。因依达拉奉易溶解于乙醇，因此对加助溶剂和醇性溶剂两种工艺方式进行了比较研究。 5.4.2.1.1 添加助溶剂：称取依达拉奉300mg、亚硫酸氢钠200mg和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100mg，加注射用水100ml，不断搅拌，观察其溶解时间。 结果：（1）在晾至室温的注射用水中搅拌至5小时完全溶解；（2）而在约80℃的注射用水中约10分钟内主、辅料完全溶解，成为澄清溶液。加注射用水至200ml，用氢氧化钠溶液调节pH至3.5～4.0，仍为澄清溶液。 在注射剂及输液的实际生产上，为了防止注射用水长菌，注射用水必须在80℃以上储存，使用过程中虽然温度有所降低，但仍然保持在60℃以上的温度，因此采用热注射用水可以较快地