杂质分析_质量标准依据.docVIP

3.2.P.5.5 　杂质分析 3.2.P.5.5.1 制剂中的有关物质 杂质的化学名称、结构式、来源、控制限度见表3.2.P.5.5.1.1 表3.2.P.5.5.1.1 杂质分析情况 杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准左氧氟沙星杂质A合成工艺杂质不得过0.3%定入原料质量标准不得过0.3%定入制剂质量标准左氧氟沙星杂质B降解产物（去羧基）无控制限度未定入质量标准左氧氟沙星杂质C降解产物（去氟）无控制限度未定入质量标准左氧氟沙星杂质D合成工艺杂质无控制限度未定入质量标准左氧氟沙星杂质E降解产物（去甲基）不得过0.2%定入原料质量标准不得过0.3%定入制剂质量标准左氧氟沙星杂质F降解产物（氮氧化）无控制限度未定入质量标准氧氟沙星合成工艺杂质不得过1.0%定入原料质量标准无控制限度未定入制剂质量标准 3.2.P.5.5.2 制剂特有的有关物质特征 左氧氟沙星杂质A、B、C、D、E、F以及氧氟沙星共7个已知杂质，依次分别为去哌嗪环、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合物。其中氧氟沙星杂质A、D为合成工艺产生的杂质，英国药典氧氟沙星原料药采用TLC法控制杂质A，采用HPLC法控制其他已知和未知杂质。中国药典采用杂质A对照，定量控制原料和制剂中的杂质A，杂质控制限度：不得过0.3%。 氧氟沙星为左旋异构体与右旋异构体组成的消旋混合物，左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋异构体，在其合成过程中必然会产生光学异构体副产物。氧氟沙星的右旋异构体几乎无抑菌作用，且毒性大于左旋异构体，因此多数左氧氟沙星质量标准中均对光学杂质进行了严格控制，左氧氟沙星光学杂质检测采用HPLC法，使用硫酸铜．L．异亮氨酸溶液等手性试剂与有机相的混合溶液为流动相，十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，中国药典2010年版盐酸左氧氟沙星原料光学杂质的含量控制在1．0％以内。 美国药典重点关注了杂质desfluoroofloxacin，日本药局方重点关注了ofloxacin demethyl substance，均与中国药典的杂质E相同，是氧氟沙星的去甲基化合物，该化合物为氧氟沙星的主要降解产物，光照下极易产生。 美国药典对照品目录中收载了左氧氟沙星的两个已知杂质左氧氟沙星相关物质A和左氧氟沙星相关物质B的结构，分别为中国药典2010年版盐酸左氧氟沙星中杂质E、A。 3.2.P.5.5.3 制剂特有的有关物质的分析 有关物质专属性（空白辅料破坏性试验）结果发现：空白辅料在酸(0．1mol／L 盐酸)、碱（0．1mol／L NaOH)、高温、3％的H2O2、光照等条件下均不产生杂质。（结果见表3.2.P.5.3.1.3）（相关图谱见《图谱集》第1页～第14页） 有关物质专属性（样品破坏性试验）结果发现：样品在酸(0．1mol／L 盐酸)、碱（0．1mol／L NaOH)、高温、3％的H2O2等条件下均未产生超过0.1%的单一杂质。光照条件下可产生两个明显的降解产物峰保留时间分别为：23.025（0.78%）、25.114（0.20%），保留时间25.114的峰与杂质E对照的保留时间一致，保留时间23.025的峰根据文件报道以及从结构来推测在色谱上的流出顺序应为杂质F，将进一步监控生产和留样过程中这两个杂质情况。（结果见表3.2.P.5.3.1.4）（相关图谱见《图谱集》第1页～第14页） 稳定性影响因素试验、稳定性加速试验（6个月）、稳定性长期试验（6个月）数据表明：在已放置的时间内，均未产生超过0.1%的单一杂质，表明本产品经压片、包衣后对盐酸左氧氟沙星的稳定性有明显的改善。 3.2.P.5.6 　质量标准制定依据 本品为仿制药，质量标准参照按中国药典2010版二部盐酸左氧氟沙星片标准制定，质量标准中对有关物质检查项作了修改，其余与中国药典2010版二部盐酸左氧氟沙星片标准一致。通过与对照药品的比较研究，进一步确定本品种（盐酸左氧氟沙星片、0.5g/片）各检验项目的方法以及各检验项目的限度。 3.2.P.5.6.1 性状 本品用白色包衣液包薄膜衣，外观为类白色薄膜衣片；由于制片所用的辅料均为类白色，原料为类白色至淡黄色，故除去包衣后显类白色至淡黄色。 表 3.2.P.5.6.1.1 性状 批号 项目123江苏恒瑞医药股份（101011）性状类白色薄膜衣片，除去包衣后显类白色。类白色薄膜衣片，除去包衣后显类白色。类白色薄膜衣片，除去包衣后显类白色。类白色薄膜衣片，除去包衣后显类白色。申报标准与中国药典2010版二部盐