抗肿瘤药是.ppt

致 癌 因 素;偶然发现 （氮 芥 类）;A.Fleming H.Florey E.Chain R.Robinson D.Hodgkin R. B. Woodward;抗肿瘤药的应用趋势 ;抗肿瘤药的两大障碍; 细 胞 增 殖 周 期; 周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents） 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素 ;2. 根据化学结构和来源 ;干扰 核酸生物 合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等 破坏 DNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等 嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和柔红霉素 干扰 蛋 白 质 合成：长春碱类、三尖杉酯碱等 影 响 激 素 平 衡：肾上腺皮质激素及雄激素等;四、以DNA为靶点的药物;1. 氮芥类(Nitrogen Mustards) ;R;脂肪族氮芥的作用机制 SN2;交联DNA;环磷酰胺 代谢活化;2. 亚硝基脲类（Nitrosoureas）;典型药物;亚硝基脲的作用机制 ;3. 铂类化合物;铂类抗肿瘤药物与DNA 的反应;;S A R; ;4. 氮烯咪唑类 ;替莫唑胺的活化机制 ;5. 环丙基吲哚衍生物; CC-1065 链霉菌 Streptomyces zelensis;◆应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。 ◆为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞 DNA的合成，作用于S期；但有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。 ◆抗代谢物按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。;1. 叶酸拮抗剂 (Antifolates);氨基蝶呤的结构修饰部位 ; 雷替曲沙 （Raltitrexed）;2. 嘧啶类 (Pyrimidine Antimetabolites);5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的机制 ;卡莫氟 （Camorfur）;吉西他滨（Gemcitabine）;吉西他滨的合成方法;吉西他滨的合成方法;3. 嘌呤拮抗剂 (Purine Antimetabolites);(三) DNA拓扑异构酶抑制剂(Topoisomerase Inhibitors);米托蒽醌（Mitoxantrone） 急性粒细胞白血病;五、 源自天然产物的抗肿瘤药物 ;(一) 直接作用于DNA的药物;2. 博来霉素（Bleomycin ） ;博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素-金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起DNA链断裂，干扰DNA和RNA的生物合成。博来霉素属细胞周期非特异性药物，主要作用于G2期，也作用于M期。;日本学者从链霉菌（Streptomyces caespitosus ）培养液和其它菌种中得到，具有好的生物选择性 。通过半合成方法，目前已制得千余个丝裂霉素类似物，但无一能进入临床试验或获得成功应用。 ; 丝裂霉素C 双活化及与DNA的双烷基化;(二) 抑制DNA形成过程所需酶的药物; 阿霉素（Doxorubicin ） 广谱抗肿瘤抗生素;表阿霉素是C-4’ 上的羟基由阿霉素的a键变为e键 ;2. 喜树碱（Camptothecin）;目前临床应用有;3. 鬼臼毒素类;临床应用有;我国工艺改进，首次用未经保护的4’-去甲基-4-表鬼臼毒素和取代葡萄糖在三氟化硼乙醚催化下进行糖甙化，然后脱O-酰基保护基制得依托泊甙 ;依托泊甙的简便合成方法;(三) 干扰微管蛋白聚合/解聚;1. 长春碱类(vinblastins）;2. 紫 杉 烷 类 (taxanes）;紫杉醇研发过程;紫杉醇类抗肿瘤药构效关系;卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食道癌 前列腺癌 宫颈鳞癌 头颈部鳞癌 脑瘤等 ;六 、 合 成 的 抗 血 管 生 成 药 物;(一) 基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂;(二) 生长因子受体功能抑制剂;(三) ???