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;第二章　中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs;;疼痛概述; 是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。;镇痛药的分类;受体的激动和拮抗; 阿片受体分型及其效应 m、k、d、? m ：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 k ：镇痛、镇静，略烦躁 d ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ? ：致幻，扩瞳，烦躁不安;*;;阿片成分;天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。 B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。 吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。;吗啡的缺点： 作用过于广泛 成瘾性 严重的副作用(呼吸抑制) 20世纪30年代，开始对吗啡进行结构修饰 ;*;（1） C3-OH的改造;C6-OH的改造;*;*;（4）6、14桥和7位取代基的改造;;丁丙诺非，长效拮抗性镇痛药，未见成瘾性和明显副作用，是缓解癌症或术后疼痛的理想药物。;天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。 吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。;吗啡的性质： ;;　　;　　;故应严格检查吗啡成品中 阿扑吗啡的含量。 操作：吗啡水溶液加碘试液（稀硝酸），再加乙醚振摇，静置分层后，乙醚层显深宝石红色，水层显绿色。 原理：阿扑吗啡具有二个酚羟基，易氧化生成邻二醌结构的物质，其在乙醚中溶解度较大，呈宝石红色。;C. 显色反应： 叔胺氮，呈生物碱性质，与生物碱显色试剂钼硫酸试液反应显紫色，继而变为蓝色，最后变为棕色；（ Frohde反应） 含苯环，与甲醛硫酸试液反应显紫堇色；（Marquis反应） 与三氯化铁试液在中性条件下反应显蓝色;d.吗啡提取过程可能带入可待因等物质，应作限量检查。 铁氰化钾试液与吗啡作用，被吗啡（酚羟基）还原成亚铁氰化钾,再与三氯化铁试液作用，则显蓝色(染料：普鲁士蓝)。此性质可用于与可待因进行鉴别。 利用酚羟基的还原性，与亚硝酸（酸性溶液中加亚硝酸钠）作用，生成喹尼特洛和2-硝基吗啡的混合物，加氨水显黄棕色。可用于检查可待因中混入的微量吗啡。;吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。 为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。 不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。 需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。;二、合成镇痛药;合成镇痛药分类;1 吗啡烃类：丁啡喃（布托啡诺）  左啡诺（那洛非尔）;2. 苯吗喃类（吗啡喃类） ; 吗啡结构中去掉4, 5-醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。 说明吗啡E环对活性无影响 。; 非那佐辛 氟痛新 Phenazocine fluopentazocine　　　;喷他佐辛（ Pentazocine） (镇痛新);结构中有3个手性碳，临床用消旋体。6，11两个甲基呈顺式，相当于C环残基。 白色或微褐色粉末，不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿。;具有酚羟基，与三氯化铁作用呈黄色。 具有不饱和键，可使高锰酸钾褪色。 口服由于肝脏首过代谢，口服利用度低，代谢产物经肾脏排泄。 镇痛效力为吗啡的1/3，优点是副作用小，成瘾性小。;盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride，又名度冷丁 ，白色结晶性粉末，无臭；易溶于水或乙醇，溶于氯仿，几乎不溶于乙醚；;哌替啶进行结构改造：;将羰基和氧交换：;;又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。 临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。 ;化学性质： 具有酯键，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不易致水解。 与甲醛硫酸试液作用，显橙红色。（与吗啡区别）;结构中具有叔胺（生物碱），显碱性，可与酸成盐，药用品位盐酸盐。用碳酸钠试液碱化后，析出油状的哌替啶游离碱。 哌替啶游离碱具有挥发性，可用水蒸气蒸馏法将其与水解产物或其他非挥发性杂质分离，再用非水滴定法测定含量。 ;4. 结构中具有