第3章 药物的杂质检查是.ppt

第三章 药物的杂质检查;一、药物的杂质与纯度;药物纯度与化学试剂纯度：;（一）生产过程中引入;例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得;例：盐酸普鲁卡因注射液的制备;（二）贮藏过程中引入;例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下，易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。 CH3CH2OCH2CH3? CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物） 药典规定：启封后24小时内使用;三、药物杂质的分类;按毒性分为： ;按化学类别和特性分为： ;（1）具有光学异构体的药物，生物活性有很大差异； 如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍。 （2）顺式体与反式体药物，生物活性也不相同； 如：VA以全反式的生物活性为最高。 （3）多晶型药物，晶型不同生物活性也有差异； 如：驱虫药甲苯咪唑，有A、B、C三种晶型。 其中C晶型的驱虫率为90%，B晶型的驱虫率为40~60%，A晶型的驱虫率小于20%???;限量表示方法：百分之几（%） 百万分之几（ppm）;;灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量的试剂，在规定条件下反应，不得出现正反应。即以检测条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。;比较法：取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂质的特定参数（如：吸光度等），与规定限量比较，不得更大。;限量计算公式;;例2.肾上腺素中酮体的检查;一、杂质的研究规范;（二）杂质检查项目的确定;杂质检查方法包括化学法、光谱法、色谱法等。 有机杂质多采用色谱法，特别是HPLC。 检查方法要求专属、灵敏，应验证方法的专属性。 分析方法的检测限应符合质量标准中对杂质限度的要求。;二、杂质的常用检查方法;N;如：盐酸肼屈嗪中游离肼的检查;如：硫酸亚铁片剂中高铁盐的检查;（二）色谱方法;1.薄层色谱法;（2）供试品溶液自身稀释对照法：适用于杂质的结构未知或无杂质对照品的情况，且杂质斑点颜色与主成分斑点颜色应相同或相近。;（3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法： 适用于药物中存在多个杂质的情况。 有对照品的杂质：杂质对照品法检查； 未知杂质或没有对照品的杂质：供试品溶液自身 稀释对照法检查。;（4）对照药物法：适用于无合适的杂质对照品，或杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异而难以判断限量的情况。;2.高效液相色谱法;（1）外标法（杂质对照品法）：适用于有杂质对照品，而且进样量能够精确控制的情况。;（2）加校正因子的主成分自身对照法：适用于已知杂质的控制。杂质的校正因子（f）和相对保留时间收载在ChP各品种的质量标准中。;（3）不加校正因子的主成分自身对照法：适用于没有杂质对照品，且杂质结构与主成分相似的情况。;（4）面积归一化法：适用于供试品中结构相似、相对含量较高，且限度范围较宽的杂质含量的粗略考察。;检查方法：同高效液相色谱法;利用药物与杂质对光选择吸收性质的差异进行 检查。;2.红外分光光度法;3.原子吸收分光光度法;（四）其它方法;在温度T3时 CaCO3 CaO+CO2 ;差热分析（DTA）：在程序控制温度下，测量样品与参比物（一种在测量温度范围内不发生任何热效应的物质）之间的温度差△T 随温度的变化关系。;（3）pH测定法：用电位法测定供试液的pH，衡量其 酸碱性杂质是否符合限量规定。;3.物理性状检查法;一、氯化物检查法; 暗处放置5min (避免AgCl分解);供试液有色，采用内消色法处理;二、硫酸盐检查法;三、铁盐检查法;操作方法：;讨论:;;四、重金属检查法;适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。;操作方法：;（1）金属离子与硫化氢的呈色受溶液pH的影响较 大。pH在3.0~3.5时，沉淀较完全。酸度增大， 呈色变浅甚至不呈色。;第二法：炽灼后的硫代乙酰胺法;2.操作方法;3.讨论　;适用于溶于碱而难溶于稀酸或在稀酸中产生沉淀的药物。;五、砷盐检查法 ;HCl;生成砷斑;（1）供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，在 酸中生成H2S或SO2，与HgBr作用生成HgS或Hg， 干扰砷斑检查，可先用硝酸将其氧化成硫酸盐。 （2）供试品为铁盐（Fe3+）时，消耗KI、SnCl2，并 氧化砷化氢，可先加酸性氯化亚锡试液还原高铁。 （3）砷以共价键结合的有机药物， 进行有机破坏后再 检查。;2.二乙基二硫代氨基甲酸银法 （Ag-DDC法）;（1）USP采用0.5%Ag-DDC的 吡啶溶液，ChP采用0.25% Ag-