第四章 新药研究概论是.ppt

第四章 新药研究概论;新药研究概论; 第一节 引言;New Drugs;新药研发过程;新药研发过程; 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科;;;;;新药研发特点; Introduction;药物作用的三个重要相;Molecular drug design;Molecular drug design;Molecular drug design; Introduction;先导化合物 Lead compound;药物分子设计的策略基础;先导物发现;第二节 先导化合物的发现 Lead discovery ;Lead discovery and optimization;1. 天然生物活性物质作为先导物;; 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同;一、天然生物活性物质 ;（二）长春花生物碱 ;【药理毒理】;（三）喜树碱 ;【药理毒理】羟基喜树碱具有显著的抗癌活性。10-羟基喜树碱是喜树碱分子的第10位碳原子的氢被羟基取代。因此可认为是CPT的天然衍生物。　　 羟基喜树碱的抗癌作用与抗代谢药及烷化剂不同。动物实验证明，羟基喜树碱作用于S期为细胞周期特异性药物。对S期的作用较G1期和G2期明显。对G0期细胞无作用。在较高浓度时对核分裂有抑制作用。阻止细胞进入分裂期。 ;天然生物活性物质作为先导物;（四）紫杉醇 ;对此，科学家们开展了紫杉醇的全合成、半合成、结构修饰以及组织培养、真菌发酵和人工栽培等方面的广泛研究。尤其是紫杉醇结构与药效是近年来紫杉醇化学研究最活跃的领域，可以通过化学结构的改造修饰，有望能获得易溶于水、抗癌活性高、毒副作用低的新型紫杉醇类似物，如含叔丁基的类似物（Docetaxel）增加了水溶解性，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药性，已于临床使用。 ;天然生物活性物质作为先导物;天然生物活性物质作为先导物;天然生物活性物质作为先导物;2.组合化学 Combinatorial chemistry;平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成;3.组合生物合成Combinatorial biosynthesis;聚酮合酶催化合成红霉素;Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.;Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.;4.组合生物催化Combinatorial biocatalysis;岩白菜内酯的生物催化组合库 ;5.基于临床副作用观察产生的先导物;格鲁米特的芳构酶抑制作用;6. 筛选发现先导物;Virtual screening;Virtual screening;①类药性;②药代动力学性质;③毒性的预测;④基于结构的设计 ;⑤知识产权的预测;Lead discovery;7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物;Structure-based drug design;HIV protease;Complex of HIV protease and its inhibitor;Interactions between enzyme and substrate peptide;Peptidomimetic HIV protease inhibitors;HIV protease inhibitors;HIV protease inhibitors;HIV protease inhibitors;由受体结构特点设计活性化合物;作用于同一受体的药物活性构象分析;8.反义核苷酸Antisense oligonucleotides; 如果设计能够与DNA或信使RNA发生特异结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质（例如酶或受体）的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 ; 许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常，迄今完全清楚DNA结构与功能的改变同临床表现的相关疾病是癌症和病毒性疾病。 反义寡核苷酸所带的碱基与DNA或信使RNA片段呈互补时，可与之结合，形成DNA-寡核苷酸或mRNA-寡核苷酸杂交链，选择性地抑制基因的表达。 ;八、反义核苷酸 ;反义核酸;Commo