艾拉莫德联合稳定剂量的际亲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者的临床试验(日本).doc

艾拉莫德联合稳定剂量的甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验 摘要 目的 研究艾拉莫德（T-614）对单用甲氨蝶呤（MTX）不能完全缓解的活动性类风湿关节炎日本患者的疗效和安全性。 方法 在此多中心、双盲、对照临床试验中，总共253名患者按照2：1的比例被随机分入艾拉莫德组或安慰剂组。艾拉莫德口服给药，前4周剂量为25mg/日（每天一次，每次25mg），后20周剂量为50mg/日（每天两次，每次25mg）。两组患者均给予MTX，剂量为6或8mg/周。 结果 第24周时，艾拉莫德组中达美国风湿病学会20%改善标准（ACR20）的比例为69.5%，而安慰剂组为30.7%（P0.001）。同时观察到ACR50、ACR70、健康调查问卷残疾指数、疾病活动分数283.2及类风湿因子均有显著改善。最常报告的不良事件（AEs）是血清铁减少、鼻咽炎和淋巴细胞减少。这些AEs是轻度或中度的。未发生死亡。 结论 研究结果表明，艾拉莫德和MTX联合治疗是有效的，且安全性可控。 关键词 病症缓解性抗风湿药物；艾拉莫德；甲氨蝶呤；类风湿关节炎；T-614 简介 类风湿关节炎（RA）是一种可导致永久性关节损伤的全身炎症性关节炎，发病率和致死率高。甲氨蝶呤（MTX），一种病症缓解性抗风湿药物（DMARDs），由于其有效性、可接受的安全性和价格低，被广泛用于初期RA治疗。最近，报道了MTX与生物制剂，如英夫利昔单抗、阿达木单抗或其他小分子抗风湿药物如柳氮磺胺吡啶、来氟米特和布西拉明联合治疗的疗效优于其单独治疗。美国风湿病学会（ACR）2008指南推荐，非生物和生物DMARDs的使用，应根据RA的疾病持续时间、疾病活动性、预后因素及使用DMARDs的前期经验，包括MTX单独治疗之前的失败经验。最近，治疗方法的选择主要由患者和医生的偏好、副作用和价格来决定。由于患者在疗效、毒性和不可预测的停药需求方面对可用药物的响应表现出差异，因此使用新型小分子抗风湿药物与MTX联合治疗比生物制剂可提供更多选择，特别是在变更药物和减少治疗费用方面。 艾拉莫德（T-614）是一种小分子抗风湿药物，对于活动性RA的日本患者，达ACR 20%改善标准（ACR20）的比例不劣于柳氮磺胺吡啶（艾拉莫德63.1%，柳氮磺胺吡啶57.7%）。在培养的人滑膜细胞和急性单核细胞性白血病细胞中，艾拉莫德抑制了肿瘤坏死因子α诱导的白介素（IL）-6、IL-8的生成，并通过抑制NF- kB的活性来抑制单核细胞趋化蛋白1。通过直接作用于人B淋巴细胞而不影响B淋巴细胞的增殖，艾拉莫德也减少了免疫球蛋白（Ig）的生成。在临床试验中，与安慰剂相比，艾拉莫德显著减少了活动性RA患者的类风湿因子及IgG、IgM和IgA的生成。因此，认为艾拉莫德是作用机制独特的有临床效果的DMARD。最近研究显示，细胞外腺苷释放的增加和淋巴毒素如氨和超氧化物生成的减少与MTX的抗炎机制有关。因此，MTX与艾拉莫德联合可能对RA治疗有协同作用，但至今仍未见RA患者使用艾拉莫德与MTX联合治疗的疗效报道。此随机、双盲临床试验将对MTX响应不足的患者使用艾拉莫德+MTX治疗和安慰剂+MTX治疗进行对比，并用ACR20、ACR50、ACR70、健康调查问卷残疾指数（HAQ-DI）、对28个关节计数的疾病活动分数（DAS-28）和类风湿因子评价了疗效。 患者和方法 患者 签署了知情同意书的患者可入组本研究。合格的患者是根据ACR标准诊断为活动性RA少于10年的患者。他们的年龄为20至70岁，MTX治疗（≥6mg/周）12周以上仍患有活动性RA，包括了在研究入组前使用低剂量MTX（6-8mg/周）至少8周的患者。合格的患者也满足以下标准：6个以上关节压痛（末梢指间关节除外）、4个以上关节肿胀（末梢指间关节除外）、红细胞沉降速度（ESR）大于28mm/h或血清C反应蛋白（CRP）浓度在1.0mg/dL以上。在开始研究治疗之前设立了4周的洗脱期以清除之前服用的DMARDs（除MTX外）或免疫抑制药物。为了清除生物抗风湿制剂，设立了3个月的洗脱期；为了清除来氟米特和其他RA临床试验药物，设立了6个月的洗脱期。如果患者在给研究药物之前一直服用稳定剂量的非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇长达4周以上，可以在研究期间使用等同于7.5mg以下泼尼松龙的此类药物作为伴随治疗。 排除标准如下：由肝功能试验结果异常显示的肝功能损伤[即，天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）高于正常上限]，已知的造血障碍（绝对白细胞数4000/μL，血小板数100,000/μL，血红蛋白浓度9.0g/μL），血清乙肝或丙肝检查结果为阳性，怀孕或哺乳，有药物或酒精滥用史，持久或严重的感染，活动性消化系统疾病，之前用艾拉莫