药代动力学研究是.ppt

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药代动力学研究是

第三节 药物非临床药代动力学研究; 药代动力学(Pharmcokinetics)是研究药物在体内处置的药理学分支学科,重点是研究药物的吸收、分布、代谢、排泄四个主要环节。 ; 非临床药代动力学研究的目的,是揭示新药在动物体内的动态变化规律,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化及其特点,并可定量描述。;1、为药效学和毒理学评价提供了药物或活性代谢物浓度数据,是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础; 2、作为提供药效或毒性靶器官的依据; 3、也是药物制剂学研究的主要依据和工具,并为设计和优化临床研究给药方案提供有关依据。 ;(一)试验目的明确 (二)分析方法可靠 (三)试验设计合理(包括试验药品、试验动物的选择、试验方案、给药途径和给药剂量等) (四)所得参数全面,满足评价要求 (五)对试验结果进行综合分析与评价 (六)具体问题具体分析;  1 、血药浓度-时间曲线 ???? 2 、药物的吸收 ???? 3 、药物的分布 ???? 4 、药物的排泄 ???? 5 、药物与血浆蛋白的结合 ???? 6 、代谢转化试验 ???? 7 、对药物代谢酶活性的影响 ;四、试验设计 ;;??? ①首选动物:尽可能与药效学和毒理学研究一致。 ???? ②尽量在清醒状态下实验,动力学研究最好从同一动物多次采样。 ??? ③创新药应选用两种或两种以上的动物,其中一种为啮齿类动物;另一种为非啮齿类动物。其他类型的药物,可选用一种动物(首选非啮齿类动物,如犬或猴等)。 ???? ④口服用药不宜选用兔等食草类动物。;3 、剂量选择 ???? 动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组,其高剂量最好接近最大耐受剂量,中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。 4 、给药途径 ???? 所用的给药途径和方式,应尽可能与临床用药一致。????;;(三)具体研究项目; 药时曲线的每个时间点有不少于5 个数据为限计算所需动物数。 最好从同一动物多次取样,尽量避免用多只动物合并样本。 多只动物合并样本应相应增加动物数,以减少个体差异对试验结果的影响。 ; 受试动物采用雌雄各半,如发现药动学存在明显的性别差异,应增加动物数以便了解药物在雌雄动物体内的药动学的差异情况。对于单一性别用药,可选择与临床用药一致的性别。;(2)采样点的确定: 给药前采血作为空白样品。 给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线, 应包括药物的吸收相、平衡相和消除相,采样点的设计应兼顾到这三个时相。????; 一般在吸收分布相至少需要2 个采样点,平衡相至少需要3 个采样点,消除相至少需要6 个点。整个采样时间至少应持续到3~5 个半衰期,或持续到血药浓度为Cmax 的1/10-1/20 。 ; 在正式试验前,选择2-3 只动物进行预试验,然后根据预试验的结果,审核并修正原设计的采样点。 ?? 若口服给药,一般在给药前应禁食12 小时以上,以排除食物对药物吸收的影响。;?(3)药代动力学参数的估算: 将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据分别进行药代动力学参数的估算,求得受试物的主要药代动力学参数。 要提供的基本数据: ; 静脉注射给药,应提供t1/2 (消除半衰期)、Vd (表观分布容积)、AUC (血药浓度-时间曲线下面积)、CL (清除率)等参数值; 血管外给药,除提供上述药代参数外, 尚应提供Cmax(高峰浓度), Tmax(达峰时间)和Ka(吸收速度)等药代参数,以反应药物吸收的规律。; 2、药物的吸收 ???? 对于经口给药的创新性药物,应进行整体动物,以及在体或离体肠道吸收试验以阐述药物吸收特性;口服等制剂要提供其生物利用度参数。 对于血管外给药的水溶性药物,应提供其绝对生物利用度。;3、药物的分布 ???? 选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便。通常选择一个剂量(一般以有效剂量为宜)给药后,至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织的浓度,以了解药物在体内的主要分布组织。 ;4、药物的代谢 ???? 分离鉴定体液中的代谢产物。 创新药,需了解在体内的代谢转化情况,确定主要代谢转化途径。FDA规定,当代谢产物累积超过剂量的1%时应分析代谢物。 ; 对作为前药的新药, 除对其代谢途径和主要活性代谢物结构确证外, 尚应对原药和活性代谢物进行系统的药代动力学研究。 可结合体外研究,观察肝、肾等组织匀浆、细胞悬液、微粒体或灌流器官对药物的代谢作用。 ;4、药物的排泄 确定主要排泄途径,如尿、粪、胆汁、呼吸气体、乳汁等,测定排泄速度和排泄量。 ???? 1) 尿和粪的药物排泄: 一般采用小鼠或大鼠,要将动物放入代谢笼内,选定一

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