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PAGE  PAGE 7 第一章　绪论 药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。 研究内容：1.研究药物的化学结构特征、理化性质、稳定性； 2.研究药物在体内的生物效应、毒副作用； 3.研究药物在体内的生物转化； 4.究药物的构效关系； 5.作用靶点及与靶点的结合方式； 6.药物的获得方法 药物的来源：天然药物、合成药物、基因工程药物 潜在的药物作用靶点：酶、受体、离子通道、核酸 中枢神经系统药物 中枢神经系统药物：对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋的药物。 包括：镇静催眠药、抗癫痫药物、抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药。 第一节 镇静催眠药 镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制???变为平静、安宁的药物。 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。 两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 镇静催眠药分类：（1）苯二氮?类：地西泮，奥沙西泮； （2）巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠； （3）非苯二氮氮?类GABAA受体激动剂：唑吡坦 一.苯二氮?类药物 苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮? 地西泮diazepam（Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物） 1.结构特点：苯二氮?体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 2.作用机制：当苯二氮?类药物占据苯二氮?受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。 3.水解性：  = 1 \* GB3 ① 1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；  = 2 \* GB3 ② 4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。  = 3 \* GB3 ③ 在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。 4.构效关系： （1）以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。 （2）七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。 （3）4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。 （4）5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。 （5）引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。 二、巴比妥类药物 1.结构特点：（1）环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 （2）5位被乙基和异戊基双取代 2.理化性质：（1）巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡 （2）酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。 （3）水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。 3.作用机制： （1）作用于网状兴奋系统的突触传递过程， a.通过抑制上行激活系统的功能；b.使大脑皮层细胞兴奋性下降； （2）产生镇静催眠及抗惊厥作用。 4.临床应用：催眠药； 治疗癫痫大发作 5.构效关系： （1）巴比妥酸无镇静催眠作用，当5位的两个氢被取代后才呈现活性。 （2）5位基团取代成不同的巴比妥类药物：  = 1 \* GB3 ①作用强弱和快慢药物的理化性：a.解离常数 b.脂水分配系数  = 2 \* GB3 ②质作用时间长短药物的体内代谢速度 药物应有适当的解离度，分子形式透过生物膜，离子形式产生作用 6.解离度与药效的关系：影响进入脑内药物的量影响，镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，无镇静、催眠作用。分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 7.药物作用与脂水分配系数的关系： 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位：:  = 1 \* GB3 ①溶于水 在体液中转运；  = 2 \* GB3 ②溶于脂 透过细胞膜 脂水分配系数：是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数 8.代谢与药物持续作用时间： 易代谢：药物作用时间短