钙拮抗药是.ppt

钙拮抗药; 钙离子和钙通道;电-化学-电的传递过程或突触传递过程; Mg２＋与Ca ２＋ 竞争进入轴突，高Mg ２＋ 使Ca ２＋ 进入减少，使含乙酰胆碱的囊泡向轴突膜移动及出胞作用减弱，释放乙酰胆碱减少，从而抑制神经和骨骼肌兴奋的传递。抑制中枢神经系统的突触传递及其功能。临床上可表现为：骨骼肌迟缓性麻痹，甚至累及呼吸肌中枢神经系统症状常见嗜睡、精神萎靡、言语不清、精神恍惚、昏迷等。 神经化学传递和骨骼肌收缩均需 Ca ２＋ 参与。Mg ２＋与Ca ２＋由于化学性质相似，可以特异性地竞争Ca ２＋ 结合位点，拮抗Ca ２＋ 的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛。作用于中枢神经系统，引起感觉和意志消失。有良好的抗惊厥作用，过量时引起呼吸抑制、血压骤降以至死亡。静脉缓慢注射氯化钙可立即消除镁的作用。 ;钙通道的类型;钙通道的分子结???;钙通道?1亚单位分子结构图; 由于分子生物学、分子图形学和蛋白质结构测定技术等的飞速发展，药物设计进入了合理药物设计(rational drug design )阶段。应用大分子靶标原子水平上的三维结构信息，指导和辅助药物分子的设计。合理药物设计，不仅充分考虑配体与受体活性部位之间的形状互补性，而且充分考虑二者之间的性质互补性，如静电相互作用、氢键相互作用、疏水相互作用等。;理论化学计算在药物分子设计及蛋白质工程等方面起着相当重要的作用，无论是建立蛋白质分子结构模型，还是阐明药物分子的作用机理，抑或是进行药物分子设计.都是不可缺少的。随着计算机科学的发展和计算方法的不断进步，理论化学计算的体系越来越大，精度越来越高，使得其在生物大分子体系研究中的应用越来越广;(l)对于通道结构未知但有一系列通道开放剂或阻断剂的，可从这一系列小分子推导出其药效基团模型。得到通道的一些结构特征，阐明一系列分子可能的作用机理。在对其进行三维定量构效关系研究的基础上，设计出新的效果更好的配体分子。 ;(2)从小分子肽入手，以合成肽构成离子通道模型或通道类似物，作为研究对象。由于模型的晶体结构容易得到，因此可采用分子力学优化、分子动力学模拟方法来模拟离子通过通道的情形，解释通道对离子选择性及离子渗透的机理等，也可以用量子化学及自由能微扰方法来研究通道与离子相互作用情况。另外，分子动力学模拟时可以考虑脂膜环境及水分子的作用。 ; (3)对于已有一级结构的通道，可综合其它结构信息预测出其三维结构模型，然后采用分子力学对其进行结构优化，采用分子动力学模拟其结构中原子的运动及离子通过通道的情形，采用自由能微扰计算通道与离子的相互作用能，采用量子化学对其电子结构性质进行研究:在阐明通道对离子的选择性机理的基础上.研究通道与阻断剂或开放剂的相互作用情况，并基于通道的结构模型，设计新的阻断剂或开放剂分子。;钙拮抗药的分类; 许多组织细胞要产生生物反应，需要胞浆内的游离Ca ２＋ 浓度升高到一定水平，由于这些钙离子，可使细胞激动，故又称激动钙(activator calcium)。细胞静息时，细胞浆内游离Ca ２＋ 的浓度小于1 pmol / L，细胞外液约为1.5mmol / L。 激动钙的来源主要有三个: 1)经电位依赖性慢通道(potential dependent calcium channel, PDC)跨膜内流. 2)经受体操纵性钙通道(receptor-operated calcium channel, ROC)内流. 3)从细胞内贮存或结合部位释放。此三种来源常相互影响。; 激动钙须和“钙结合蛋白”结合，然后经过一系列过程，最终使细胞出现生物效应。因此，凡是能阻断细胞内激动钙增加或妨碍激动钙与细胞内“钙结合蛋白”结合的药物，都被认为具有钙拮抗作用。经典的狭义的钙拮抗药，是指能选择性阻滞钙离子经电位依赖性通道跨膜内流的药物，其代表药物有硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓。 ;随着研究的不断深入，钙拮抗药概念渐渐扩大，人们喜欢把能抑制Ca ２＋ 跨膜内流的药物冠以钙拮抗药的名称。钙拮抗药一般指对细胞内的Ca ２＋ 所引发的生物效应无明显抑制作用，也不显著影响细胞内钙离子释放的药物，而是选择性阻滞细胞膜钙通道，阻抑细胞外Ca ２＋ 内流，减少细胞内可利用Ca ２＋ 而发挥作用，属钙利用提起拮抗药。 因此，本类药物又被叫做钙通道阻断药(calcium channel blockers)、钙内流阻滞药(calcium entry blockers)、钙内流抑制药(calcium entry inhibitors) ;一、药理作用 (一) 对心肌的作用 1. 负性肌力作用 可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌