基因重组P450的酶系在药物体外肝代谢研究中的应用.pdf

1 1 1 1 1 1 1 1 第 1 卷 　第 4 期 　　　　　　　　　　　临床和实验医学杂志 　　　　　　　 　　　　　　Vol 1 , No 4 　2002 年 12 月 　 　　　　　Journal of Clinical and Experimental Medicine 　　　　　　 　 　Dec ,2002 文献综述 文章编号 : 1671 - 4694 ( 2002) 04 - 2564 - 03 基因重组 P450 酶系在药物体外肝代谢研究中的应用 中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所 (100050) 　李文东 　马 　辰 　　药物的体外肝代谢的研究方法主要包括肝微粒 2 1 　运用基因重组 P450 酶系确定诱导药物代谢的 体体外温孵法、肝细胞体外温孵法、离体肝灌流、 P450 酶亚型的研究 肝组织切片法等。近年来随着分子生物学的发展 , 运用基因重组 P450 酶系可研究同一代谢反应 基因重组的 P450 酶系在药物的体外肝代谢研究中 不同的 P450 酶亚型介导其发生的速率的差异。BJ 得到越来越广泛的应用 , 因其具备分子生物学技术 Ring〔2〕等运用基因重组人肝中 9 种 P450 酶亚型研 优势 , 较其他的体外肝代谢方法更能具体量化地研 究了诱导药物 Atomoxetine 4 位羟基化反应的 P450 究药物代谢 , 而用于药物 - 药物间相互作用等方面 酶亚型 , 结果表明 , CYP2D6 诱导速率为其他酶亚 的研究 , 并对临床用药具有一定的指导意义。 型的 475 倍 , 当 CYP2D6 浓度较低时 , 其他 P450 酶亚型也可低效的诱导。因而 , 临床联合用药时 , 1 　概述 如有 CYP2D6 的抑制剂 , 由于其他酶亚型的作用 , 基因重组 P450 酶系即利用基因工程及细胞工 不能完全预测 Atomoxetine 体内清除被抑制。 程 , 将调控 P450 酶系表达的基因整合到大肠杆菌 运用基因重组 P450 酶系可研究相似化合物介 或昆虫细胞 , 经细胞培养 , 表达高水平的 P450 酶 导其代谢的 P450 酶亚型的差异 , 从而有很强的临 系 , 纯化后可获得较纯的单一 P450 同功酶。 床指导意义。Amato〔3〕等运用基因重组人肝中 P450 目前 , 已应用基因重组的 P450 酶系研究药物 酶亚型研究 N , N - 二甲基甲酰胺 (DMF) 和 N , 的体外代谢途径、药物代谢产物的生成及药物的体 N - 二乙基甲酰胺 (DEF) (两种肝毒性溶剂)