吲哚美辛lndomethacin2-甲基.ppt

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药  第二节 非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs） 主要分类 3,5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类 N-芳基邻氨基苯甲酸类 苯并噻唑类 选择性COX-2抑制剂 一、3,5-吡唑烷二酮类 瑞士科学家于1946年合成了3,5-吡唑二酮类化合物。3,5-吡唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。1949年发现保泰松（Phenylbutazone），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。1961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松） 同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一个代谢产物γ-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。 保泰松 羟布宗 γ-酮基保泰松 3,5-吡唑二酮类化合物3,5-位的二羰基增强了４-位氢的酸性，一般认为该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的pKa为4.5，保泰松为4.4。 为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将４-位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗（Suxibuzone），在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的1/10。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯（Gefamate）中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗（Feprazone），可明显减少对胃肠道的刺激及其它副作用。 在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙宗（Azapropazone）,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病 琥布宗 非普拉宗 阿杂丙宗 二、N-芳基邻氨基苯甲酸类 此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等 构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较高。由于邻位取代基R1的存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。 药物名称 X R1 R2 R3 甲芬那酸 Mefenamic Acid CH CH3 CH3 H 氟芬那酸 Flufenamic Acid CH H CF3 H 甲氯芬酸 Meclofenamic Acid CH Cl CH3 Cl 单氯那芬那酸 Chlofenamic Acid CH H Cl H 尼氟酸 Niflumic Acid N H CF3 H 氯尼辛 Clonixin N CH3 Cl H 氟尼辛 Flunixin N CH3 CF3 H 三、芳基烷酸类 芳基烷酸是一大类药物，已有数十种上市。根据结构特点，通常分成芳基乙酸类和芳基丙酸类，后者通常是前者羧基的α碳上接一个甲基。联结在乙酸或α甲基乙酸的芳基也可以是芳杂环基，环上可有各种取代基。 （一）芳基乙酸类 1、吲哚乙酸衍生物 吲哚美辛是5-羟色胺（Serotonin，5-Hydroxytryptamine，5-HT）的衍生物。在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸（Tryptophan）代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。 在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-Hydroxy tryptamine，5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍