肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展.pptVIP

肿瘤新生血管生成及其抑制剂的研究进展 肿瘤新生血管生成概念的提出 肿瘤新生血管生成概念的证实 肿瘤新生血管生成概念的扩充 新生血管生成 新生血管生成过程 新生血管生成的主要调控因子 bFGF bFGF的特性 bFGF的功能 VEGF VEGF的特性 VEGF的功能 新生血管生成的抑制因子 Angiostatin Angiostatin的特性 Angiostatin的功能 Endostatin Endostatin的特性 Endostatin的功能 新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂在抗肿瘤中的优势 血管内皮比肿瘤组织易于被药物作用。 切断一条血管可杀死一片肿瘤组织，其结果具有放大作用。 内皮细胞基因相对稳定，产生耐药的机会小。 阻断血管可以阻止肿瘤转移。 新生血管生成抑制剂研发进展 特异和非特异的两大类TAI 特异非特异TAI的优势和不足 进入临床TAI的主要介绍 MMP Inhibitors Marimastat BAY129566 AG3340 通过抑制酪氨酸激酶活性起作用的小分子化合物 SU 5416 SU6668 PTK787/ZK222584 内源性的血管生成抑制剂 抗体类的血管生成抑制剂 不太特异的TAI Suramin CAI Thalidomide 中国TAI发展状况 在传统中草药和天然产物中发现了一些新的具有TAI活性的小分子化合物。 新合成了一些具有可特异抑制酪氨酸激酶活性的小分子化合物。 大分子化合物: 抗体类 水溶性重组人内抑素 反义核酸 TAI的不足 展望 结 束 Marimastat 是British Biotech公司第二个进行临床实验的广谱MMPs抑制剂，对MMP1、MMP2、MMP3、MMP7和MMP9的抑制作用较强 属于第二代的MMP抑制剂，Bay129956与其他MMPI的结构显著不同，对MMP2、MMP9有选择性抑制作用，对MMP1则毫无作用。在临床前效果较好，但是进入临床后，没有取得预期的效果，而且在Ⅲ期临床中，竟然发现它比安慰剂的效果还差。这可能是由于BAY129566抑制了MMP2的活性，从而抑制了Angiostatin的产生，促进了肿瘤生长。 该药是一种新的MMP合成抑制剂。其分子量较小(Mr 423.5), 对MMP2、MMP3和MMP9的抑制作用很强，对 MMP1、 MMP7的抑制作用相对较弱。在早期的临床实验中取得了较好的结果，但在Ⅱ/Ⅲ期临床中，由于对耐激素的膀胱癌以及转移性非小细胞肺癌无效，终止临床实验。 SU 5416 SU 6668 PTK787/ZK222584 SU5416是一个特异性地抑制VEGF受体2的小分子抑制剂，可以抑制VEGF的信号转导。在裸小鼠神经原性肉瘤移植瘤实验中，SU5416抑制肿瘤生长达54.8%；该作用与其减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡有关。SU5416Ⅱ期临床试验治疗Kaposi’s肉瘤和多发性胶质瘤，Ⅲ期临床试验用于治疗转移性结肠癌。 SU6668是SU5416的衍生物，与SU5416不同的是，它是一个针对VEGFR-2，FGFR-1，PDGFR广谱生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，但对EGFR和MET的激酶活性并无影响。它具有抑制血管生成和直接细胞毒双重作用。每日口服给药一次，能阻止各种肿瘤模型的生长 PTK787/ZK222584 具有很强的VEGFR酪氨酸激酶抑制作用。在较高的浓度下它也抑制其他三类酪氨酸激酶如 PDGFR-β，c-KIT和c-Fms，但对其他酪氨酸激酶无作用。此化合物在细胞水平可抑制内皮细胞的迁移、增殖。 Angiostatin Endostatin VEGF 单抗 VEGFR-2 单抗 Suramin CAI Taxanes Thalidomide Suramin能结合于一些生长因子上，如bFGF等。它的其他机制包括肾上腺样作用，蛋白激酶C和拓扑异构酶Ⅱ抑制。在临床上用于雄激素不依赖性的前列腺癌，脑瘤，多重骨髓瘤，淋巴结Castleman病的治疗。最近完成对460个雄激素失调的前列腺癌病人的Ⅲ期临床实验中， Suramin显示了很好的疗效。但在两个临床Ⅱ期试验中，对成人星型细胞瘤和乳腺癌转移患者的疗效不理想。 CAI（碳氧氨咪唑）是一种非压力依赖性的钙介导的细胞信号转导抑制剂，能阻断配体激活的钙离子的流入，以及释放第二信使花生四烯酸和肌酸多聚磷酸盐；从而改变包括内皮细胞在内的多种细胞的生物学行为，如运动、侵袭、酶解和构建血管等，在体内外抑制血管生成。CAI口服利用度好、毒性低。49例晚期肿瘤患者经CAI治疗后，49％病人的病情得到稳定和改善。1999年Ⅱ期临床试验治疗雄性激素非依赖性前列腺癌15例,无临床效果；但有27%的患者血VEGF水平下降。现Ⅱ期临床