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溶出度剖析方法验证
溶出度高级课程 验证-化学分析 验证总体的一部分 ICH Q2(R1)规定参数 USP1092提供额外帮助 验证参数 验证标准 贯彻药品生命的验证理念 验证总体的一部分 期望高精密度值 差异总体影响因素 ICH Q2(R1)提供了清晰的指南 不要忘记溶出程序的其他部分: 溶出测试本身 取样方法 转移,处理和保存 分析结果的计算 - 不需要+ 需要(1)如果做了重复性就无需做中间精密度 举例 1空白:所有辅料包括包衣 2三批空白混合样品,与最大规格和最小 规格比例一致 3适当时加入墨印,沉降篮,胶囊壳 4转移至装有37℃溶出介质的单个溶出杯中 5采用该方法装置在150rpm转动30至60分钟 如空白干扰超过2﹪ 1替代的检测波长 2替代的分析方法 3扣除参比波长的读数 4使用扫描光谱的二阶导数 5基线扣除(校正因子) 6干扰物的去活性 HPLC分析 和药物在相同保留时间处出峰 外来峰-注入标准溶液并比较保留时间 如保留时间太接近,向药物中加入空白溶液 HPLC分析 延长空白,标准和样品溶液的运行时间获得色谱图来识别洗脱晚的化合物 溶出介质,过滤的空白溶液,标准溶液和过滤溶出样品的典型色谱图 在空白图谱中未出现干扰峰 不超过5﹪(V/V)的有机溶剂来增强制备标准溶液的药物稳定性 制备5份药物的标准溶液,范围覆盖该制剂规格溶出曲线从最低期望浓度的-20﹪至最高浓度的+20﹪ 至少双份 最高浓度应不超过仪器的线性范围 合适的最小平方衰退程序 r20.98 Y轴截距在95﹪置信区间必须不明显偏离0 通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度的-20﹪到最大浓度的+20﹪ 至少3个浓度水平,每个水平测试3次 合适时加入空心胶囊,混合包衣,墨印和沉降篮 空白中混合量应与制剂中一致 装置1和2-根据方法中规定的条件测试辅料和药物粉末的混合物 难溶性药物-储备液-药物溶解在有机溶剂中(最大不超过最终体积的5﹪) 储备液转移至溶出杯中 回收率通常为称样量的95﹪-105﹪ 缓释制剂的酸化阶段 1 篮法,100rpm,HPLC2 制备对照品溶液3 溶出杯中加入不多于1000mL的溶出介质,加入一片空白片4 溶液介质加热到37℃5 加入XmL对照品溶液6 45分钟后取样,过滤,分析 篮法,100rpm,HPLC由线性实验中导出:线性关系 基线对API的干扰 基于不同剂型的不同假设: 1辅料溶于API-即恒定的比例关系 2辅料在API溶出前悬浮并溶解-即辅料量恒定, API逐渐增加(标准加入技术) 3辅料难溶或不溶-即机质不溶, API溶出 所有适用的概念可参照制剂技术判定 系统重复性 1一份对照品溶液多次测定 2计算RSD 方法重复性 1制备相同浓度的样品溶液多份 2从准确度和线性数据推出 ◆随机因素对方法精密度的影响 ◆覆盖药品规格范围 ◆至少两个分析员在不同日期测定 ◆使用含量均匀度高且品质好的药品 ◆永远不要使用一种已经成功上市的商业样品 ◆两个分析员溶出结果的平均值相差不得超过 10%,当该时间点的溶出量小于85%时; 5%,当该时间点的溶出量大于85%时 可接受标准可根据特定产品规定 ◆篮法,100rpm,HPLC◆通过不同方法参数的差异,根据统计学设计测试溶出度的耐受性(方法中的“样品制备部分”): ◆这是个有意义的验证吗? ◆这可以是方法开发的一部分吗? ◆请提供论据 ◆HPLC 1 流动相组分的差异 2 流速 3 PH值 4 色谱柱类型 5 分离温度 6 波长 ◆光谱分析 波长 ◆对照品溶液 ◆过一定时间再分析 ◆在每个时间间隔点与新鲜配制的对照品比较 ◆结果是原始结果的98%至102% ◆ 样品溶液 ◆室温保存 ◆过一定时间再分析 ◆结果与原始结果比较 ◆结果是原始结果的98%至102% ◆必要时溶液可以避光保存 ◆方法可说明溶液的有效期 ◆必要时溶液要避光 ◆必要时使用玻璃仪器替代塑料容器 采取方法 ◆配制溶出介质并室温保存28天 ◆采用相似因子比较曲线 1 确认仪器的有关性能参数 2 确证材料,如对照品和试剂 3 说明采用的方法,目的和范围 4 进行仪器的预验证 5 规定性能参数和可接受标准 6 制定验证方案或验证操作规程 7 制定验证试验 8 进行全面的内部(和外部)验证试验 9 必要时调整方法参数或/和可接受标准 10 在验证报告中记录验证试验和结果 11 制定再验证的可接受标准 12 制定常规执行方法的标准 13 制订常规系统适用性试验的类型和频率 ◆ 高度可变的
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