第20章 肿瘤免疫课件.pptVIP

第二十章 肿瘤免疫 肿瘤是在各种致癌因素（化学物质、放射线、病毒感染）的作用下，组织细胞的某些生长调控基因发生突变或者异常表达的结果。发生基因突变的细胞异常增生，形成新生物。 肿瘤免疫学(tumor immunology)是研究肿瘤抗原、机体的免疫功能与肿瘤发生发展和转归的相互关系；机体对肿瘤的免疫应答、肿瘤细胞逃逸免疫效应的机制；肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学 肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原 第一节 肿瘤抗原 细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。 一、肿瘤抗原产生的的分子机理： 1）细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子 2）由于糖基化等原因导致异常的蛋白质及其产物 3）由于基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发生改变 4）正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来 5）多种膜蛋白分子的异常聚集 6）胚胎抗原或分化抗原的异常表达 1. 肿瘤特异性抗原 肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA)是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原 这类抗原是人们于50年代在遗传背景基本相同的小鼠中，通过移植排斥的实验方法发现的，又称为肿瘤特异性移植相关抗原(tumor specific transplantation antigen,TSTA)或肿瘤排斥抗原(tumor rejection antigen, TRA) 后来研究发现，另有一些不能导致肿瘤排斥，却能在一定程度上诱导机体特异性抗肿瘤免疫应答的抗原，移植排斥实验的敏感性较低，无法发现这些肿瘤抗原的存在。因此，通过移植排斥实验所发现的仅仅是肿瘤细胞表面存在的部分肿瘤抗原。 肿瘤组织中试图分离TSA 除上述寻找肿瘤抗原采用的两种方法外，人们还用肿瘤细胞免疫动物后所获抗体，去分析肿瘤细胞表面的抗原分子，但通过这些研究方法发现的TSA很少，对肿瘤抗原分子特性的了解也很少。 目前已知肿瘤抗原多是以多肽形式与MHC分子中的多肽结合区域相联结,形成复合物而存在于细胞表面.T细胞识别MHC分子提呈的抗原多肽(一级结构), 提示人们应该应用肿瘤特异性CTL去发现肿瘤抗原. 鉴于TSA诱导的主要是T细胞免疫,并能被所诱导产生的特异性CTL所识别,因此,人们应用肿瘤特异性CTL克隆并结合分子生物学技术,成功地从基因水平上证实了TSTA的存在,其大体实验过程如下图所示: 2.肿瘤相关抗原 肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen,TAA)指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其他组织上也存在的抗原,只是其含量在细胞癌变时明显增高 只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性 胚胎性抗原是其中的典型代表（AFP、CEA） 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发性肿瘤的抗原 胚胎抗原或分化抗原 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 EBV—B淋巴瘤、鼻咽癌 HBV、HCV—原发性肝癌等 HPV—宫颈癌 特点：同一种病毒诱发的不同类型肿瘤，可表达相同的抗原；抗原性强 自发性肿瘤的抗原 指一些无明确诱发因素的肿瘤；表面具有肿瘤特异性抗原 特点：某些自发性肿瘤类似于化学诱发的肿瘤，具有各自独特的抗原性，很少或几乎完全没有交叉反应；另一些自发性肿瘤则类似于病毒诱发的肿瘤，具有共同的抗原性 在胚胎分化发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生后消失；当细胞癌变时，重新合成而大量表达 分泌性抗原，由肿瘤细胞产生和释放，如AFP 与肿瘤细胞膜有关的抗原，疏松地结合在细胞膜表面，容易脱落，如CEA 特点：抗原性弱，因为在胚胎期出现过，宿主对之已形成免疫耐受，因而不能引起宿主免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应 第二节机体对肿瘤的免疫应答 细胞免疫 主力 体液免疫 协同作用 肿瘤免疫原性强 特异性免疫应答 肿瘤免疫原性弱 非特异性免疫应答 一、体液免疫应答 激活补体系统溶解肿瘤细胞 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 抗体的调理作用 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体 抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失 二、细胞免疫应答 在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中，T细胞介导的免疫应答起重要作用 MHC II类抗原限制的CD4+ T细胞 MHC I类抗原限制的CD8+ T细胞 CD4+Th细胞 主要是通过其释放的细胞因子发挥杀伤作用，如：IL-2、IFN-γ等激活单核-巨噬细胞、NK细胞，并能增强CD8+CTL的功能； CD4+Th细胞也有一定的直接杀伤肿瘤细胞的作用 CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制 （一）直接杀伤肿瘤细胞 识别肿瘤抗原 并与之结合