仿制药杂质研究与控制策略–谢沐风(上海药检所)2016.4.ppt

质量标准拟定法 ★ 质量标准中应尽可能拟定系统适用性试验： (1)采用杂质对照品 (2)采用强破坏试验法 (3)采用最难分离的杂质。 质量标准中采用强破坏试验法验证系统适用性的典型图谱 质量标准中杂质拟定法 —— 分类拟定 ★ 质量标准中如何制订杂质与限度 绝无必要照搬照抄既有质量标准！ 总之：应既有已知杂质的针对性测定，也有未知杂质的笼统性测定。如： ★ 杂质A不得过0.7%（根据既有质量标准）、 ★ 杂质B不得过1.0%（根据既有质量标准）、 ★ 其他最大未知杂质不得过0.5%（根据原研制剂测定结果和既有质量标准拟定）、 ★ 其次未知杂质不得过0.2%（根据ICH对制剂未知杂质鉴定限的要求）、 ★ 总杂质不得过1.5% （根据既有质量标准）。 举例：盐酸普拉克索片（规格0.25mg）的仿制 进口质量标准：梯度洗脱、3个波长、12个代号杂质（且分别有校正因子、相对保留 时间等。完全是“烟雾弹”！）。 研发的最高境界“有所为有所不不为、绝非使蛮劲儿和轴劲儿”，呵呵~~ 举例：复方制剂有关物质研究思路 第一步：查询每一个主成分单方制剂国内外质量标准，观测是否有目标降解杂质。（应可寻找到……）第二步：通过杂质谱比较研究，对未变化/增加的杂质，质量标准中不予拟定（原研制剂一定要平行做稳定性考核试验）。第三步：质量标准中仅拟定降解杂质，既可拟定采用杂质对照品法、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合法”（推荐前者）。第四步：不建议采用笼统法测定未知杂质。 三类仿制药的研发—— 无既有质量标准 (1) 查询文献，建立色谱条件；同时采用原料药合成的中间体验证色谱条件的系统适用性。(2) 购买1批原研制剂（如购买不来、研发休眠） (3) 进行原研品6个月的加速试验和长期试验。(4) 解读原研品，获得“杂质谱”。(5) 回到上述思路：其中降解杂质的限度设定是难点：★ 查询文献 ★ 依据临近效期的原研制剂杂质量来推定★ 进行加速试验 ★迫不得已采用杂质的毒理试验。 深度解读探求药物内在稳定性的四级”手段”（按由弱到强顺序） (1) 长期试验（包括中间试验） (2) 加速试验（重中之重、不可或缺！） ★ 杂质研究的全面性与完善性 ★ 制剂处方筛选与工艺合理性评价 ★ 制剂包装的合理性 ★ 其他诸多方面…… (3) 影响因素试验 (4) 强破坏试验 客观理解强破坏试验和影响因素试验的作用 (1) 是期望通过较为激烈外界刺激来洞悉药物易受何条件影响、发生降解或质变，从而在药物生产、包装、贮藏、运输等环节上规避掉该条件，以保证药物在效期内的质量稳定性(2) 如验证有较大漏检杂质存在，可采用该两法去“寻找那丢失的杂质”。(3) 保证在遭遇不知情某极端条件时、即便产生杂质也能保证被检出。(4) 因此绝对无需研究该两条件下产生的杂质，仅验证分离度即可。 强破坏试验的意义 ★ 研究主成分的杂质谱、降解途径和帮助建立有关物质测定法。★ 可知晓主成分易受何条件影响，从而来指导处方开发与工艺设计，预防杂质生成。如易受热降解，则湿法制粒应被排除，而采用干法制粒。（这才是该试验的最大用处）★ 杂质产生5~15%最佳。 强破坏试验的深度剖析 ★ 对该理念产生的历史背景……★ 试验结论：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是……★ 破坏方法：没有统一规定、自己看着办……★ 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定……★ 如何应答“物料平衡/质量守恒”要求。（该试验理念与14号资料稳定性考核中的“含量与有关物质变化应相辅相成”理念是不一致的，所以不应强求） 摘自“有关物质的研究与新药注册”一文 —— CDE陈震老师发表于《中国医药工业杂志 2010, 11期》 在破坏试验中应关注物料平衡情况，但是由于降解产物和主药的响应可能存在差异或降解产物无法被检出、降解产物可能进一步降解以及存在多条降解途径等因素，物料不平衡的现象还是较为常见的。 试验中的细节与技巧—— ★ 引申至自身对照法与归一化法的“互换妙用”： 绝对的“艺高人胆大”！（详尽讲述……）★ 申报资料中所附色谱图 有关物质研究的代表性图谱均应附上，尤方法探索过程、方法学验证、典型样品测定、稳定性考核等图谱；至于非有关物质图谱，由于仅关注主成分峰，故象征性地附几张典型图谱应可。★ 申报资料中所附色谱图标识 要做到美观大方、一目了然。 溶液稳定性试验的判定 不能单从主成分入手！ 还要注意所有组分的百分比变化，绝对值变化！ 杂质-1（为已知杂质） 青 蒿 琥 酯 杂质-2 杂质-3 新杂质 时间(h) 峰面积 百分比 峰面积 百