二磷酸盐在治疗骨关节炎中的研究进展.docVIP

　　二磷酸盐在治疗骨关节炎中的研究进展 【关键词】 二磷酸盐 骨关节炎 骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种最常见的，以关节软骨退行性变为特征的慢性关节炎性疾病，全世界约有15%的人口受到影响，主要成员为中老年人，是导致50岁以上人群功能残疾、造成 经济 损失和影响社会 发展 的主要疾病之一。 二磷酸盐类(bisphosphonates，BPs)是一种重要的抗骨吸收药物，目前用于防治以破骨细胞为主的包括骨质疏松症、转移性骨肿瘤、Paget’s病、成骨不全、高钙血症等各种代谢性骨病的最常用药物之一。近来有报道用它来 治疗 OA，并收到了较好的效果，并引起了很多学者极大的兴趣。本文就其研究近况作一综述。.L.编辑。 1 基础实验研究 1.1 对软骨的保护作用 关节软骨渐进性损害是OA的关键病变。早期表现为软骨表面碎裂，软骨细胞增生，以及同时存在的软骨修复，晚期表现为软骨硬化、软骨消失及软骨下局灶性骨坏死。 体内实验方面，Hayami等［1］比较了阿伦磷酸钠(alendronate ALN)在高剂量(240 μg／kg／an［2］等学者发现唑来磷酸(zoledronic acid)能明显的减轻膝关节内注射木瓜凝乳蛋白酶造成的新西兰大白兔OA关节软骨的降解作用。此外，给药组兔尿液中骨和软骨胶原代谢产物的水平也有明显的降低。还有许多学者［3～5］用其他的动物模型也证实了BPs对软骨的部分保护作用。 BPs在对软骨的保护作用在体外培养软骨细胞的实验中也得到了验证。Offel等人［6］用不同剂量氯磷酸钠(clodronate)、帕米磷酸钠(pamidronate)和利塞磷酸钠(risedronate RIS)加入掺有强的松龙(dexamethasone)培养基培养牛的跗跖关节软骨细胞，用碘化丙啶染色和氚标记测量软骨细胞的活性和增殖力，发现只有浓度gt;10-6 mol／L时才会导致软骨细胞的活性和增殖力下降，在浓度10-2-10-3mol/L时BPs不会诱导细胞凋亡。而且帕米磷酸钠(10-6 mol／L)和RIS(10-8 mol／L)还能预防强的松龙(10-7mol／L)诱导的细胞生长迟缓和细胞凋亡。 1.2 对软骨下骨的保护作用 软骨下骨硬化是OA的一个病理特征，在OA的发展过程中软骨下骨起到了很重要的作用，甚至是OA的始动性因素［7～9］。而软骨下骨损伤后的骨重塑则是导致软骨下骨硬化的主要原因。二磷酸盐能通过抑制破骨细胞或保护成骨细胞、骨细胞起到对软骨下骨的保护作用。 1.2.1 抑制破骨细胞 BPs可以选择性吸附骨矿物质表面，破骨细胞在骨的重吸收期间摄入BPs后，导致破骨细胞Actin环的破裂和破骨细胞的凋亡［10］。Benford等［11］也显示了唑来磷酸诱导纯化的兔破骨细胞、人破骨细胞瘤衍生的破骨细胞和在体外培养中入骨髓细胞产生的类破骨细胞样细胞的凋亡。 1.2.2 保护成骨细胞和骨细胞 Igarashi等［12］证实三种不同的BPs能抑制内源性前列腺素E2产生，提高碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的产生和提高前成骨细胞样细胞系MC3T3-E1的矿化。ALN和依替磷酸钠(etidronate)能提高成骨细胞中IL-6的产生［13］。BPs在人和鼠的骨髓细胞体外培养中刺激前成骨细胞和矿化小结的形成，并且在幼鼠和老年小鼠体内试验中促进早期的成骨细胞生发(增殖)［14］。BPs抑制骨细胞系、鼠的初级成骨细胞的凋亡［15］，也能抑制人类的成骨细胞凋亡［16］。最近，IM［17］等人用MG-63细胞和人的初级骨小梁细胞培养显示Ris或ALN能增加成竹细胞和成骨祖细胞的数目。这些BPs也提高骨形成蛋白-2 (BMP-2)、Ⅰ型胶原、骨钙素(osteocalcin)的表达。在Hayami［1］的实验中，ALN通过抑制软骨下的重吸收，增加了术后2周的软骨下骨的量，进而抑制随后的骨重塑过程，减少了术后10周软骨下骨的硬化，预防并缓解了OA的进程。 1.3 其他作用 OA在临床上以关节疼痛、压痛、活动受限、骨摩擦、时有渗出及不同程度的局部炎症表现为特征。关节疼痛为OA患者最主要的症状。而炎症中的致炎因子能促使其他降解酶类的合成与分泌，如基质金属蛋白酶(MMPs)等等，引起关节软骨基质胶原纤维网及蛋白多糖的降解，最终导致软骨退变。炎症也能促进血管在骨和软骨内增生，这也是造成软骨内骨化和骨重塑的一个主要原因。 1.3.1 止痛作用 Kai［1］发现，ALN能抑制OA大鼠钙化软骨的血管侵入、减少局部释放活性TGF-β、抑制关节软骨中MMP-13和软骨下骨中MMP-9的表达。BPs抑制大鼠前列腺的血管形成［21］和小鼠卵巢癌的新生血管形成［22］。对癌症病人输入帕米磷