二磷酸盐骨科临床应用的研究进展.docVIP

　　二磷酸盐骨科临床应用的研究进展 二磷酸盐（bisphosphonates）自从30多年前被发现对于钙盐代谢的潜在作用以来，己成为临床上最重要、最成功的抗骨吸收药物之一。 目前 已用于 治疗 及预防多种骨骼疾病。 　　1 概述 　　在发现二磷酸盐在骨代谢方面的作用之前，多聚磷酸盐已经被用作水软化剂长达几十年。20世纪60年代FlEisch〔1〕等人发现在体内许多生物合成反应可以产生一种称为焦磷酸盐的物质，它可以结合羟基磷灰石晶体以防止钙化作用，由此他们假设这种焦磷酸盐可以预防软组织的骨化，调节骨的矿化，并受到细胞外的磷酸盐水解酶的调节。当时对于由于缺乏碱性磷酸酶所导致的低磷酸血症的相关 研究 大大的支持了FlEIsch等人的观点〔2、3〕。 　　在对二磷酸盐的研究中，最关键的一步是发现了其可以抑制羟基磷灰石晶体的降解，1969年Fleisch〔4〕等人首先在细胞培养与体内实验中发现了二磷酸盐可以抑制羟基磷灰石的降解，1970年Russell〔5〕等人在对甲状腺-甲状旁腺切除大鼠使用二磷酸盐后也发现其可以有效的抑制低甲状旁腺素血症所导致的过度的骨吸收。从此，大量实验开始致力于研究二磷酸盐对骨重建，尤其是骨吸收的药理作用。 　　二磷酸盐由一个碳原子连接两个磷酸残基，大量的研究显示这种结构使得二磷酸盐在酸性环境及水解酶的作用下可以保持稳定，并维持了其对骨组织的高亲和力及结构的多样性。二磷酸盐与骨矿盐结合及其阻止羟基磷灰石晶体增长、降解的能力与其侧链的基团有关，并依赖于两个磷酸基团的存在〔2〕。 　　二磷酸盐根据其化学结构可分为3代：第1代二磷酸盐侧链为直链基团，代表药物为依替磷酸盐；第2代二磷酸盐在侧链的直链基团中加入了氮原子，代表药物包括氯替磷酸盐、帕米磷酸盐等；第3代二磷酸盐具有环形侧链，代表药物包括阿仑磷酸盐及伊本磷酸盐等。随着新1代二磷酸盐的不断开发，其抑制骨吸收的效果也不断增强，第3代二磷酸盐抑制骨吸收的效果可达到第1代的10 000倍〔3〕。 　　2 作用机理与药代动力学 　　二磷酸盐的抗骨吸收作用是通过其对破骨细胞的抑制作用完成的。二磷酸盐的结构与焦磷酸盐非常类似，可以与非水解性的ATP类似物相结合，抑制ATP依赖性细胞内酶的作用〔6、7〕。这些分子水平重要信号转导途径的抑制将会导致细胞水平破骨细胞作用的明显抑制〔8〕。并最终将导致组织水平的改变，即骨转换率的降低及骨组织形态学的改变。二磷酸盐治疗后的骨组织活检显示骨矿化程度正常（矿盐沉积率与类骨质的厚度没有明显改变），而骨代谢率降低（活化频率、矿化面积、骨吸收陷窝深度、骨吸收陷窝体积／骨体积降低）。而治疗后的骨密度增加正是由于这种骨重建的减少及骨量的正平衡所导致的〔9〕。二磷酸盐的口服利用率很低，并且其吸收还受到食物、铁、钙等制剂的 影响 。二磷酸盐的血浆半衰期很短，仅数小时，但其在骨组织中的半衰期可长达数年。被吸收的部分约20%～80%将被骨组织摄取，而其余的将以原形从尿液中排出。二磷酸盐优先结合于转换率高的骨组织，并受到局部血供、部位、年龄和性别的影响。其在松质骨中的分布明显高于皮质骨。骨组织中二磷酸盐量的堆积并不会引起其抗骨吸收作用的累加，只有结合于骨小梁表面的二磷酸盐才具有活性。 　　3 临床 应用 进展 　　二磷酸盐由于其优秀的骨组织亲和力及显著的骨吸收抑制能力目前正被广泛应用于临床各个方面，包括骨质疏松症、转移性骨肿瘤、Paget病、成骨不全、高钙血症等疾病的预防与治疗等。 　　3.1 骨质疏松症 　　骨质疏松症是由于雌激素缺乏、制动、骨重建功能减退、钙及维生素D缺乏等原因，成骨与破骨细胞之间的平衡被打破，导致骨量减少，骨组织微结构破坏，进而导致骨折风险度增加。根据其骨代谢状况和诱发因素的不同又可将其分为绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松和继发性骨质疏松。 　　绝经后骨质疏松症与雌激素缺乏直接相关，但也与多种遗传因素和后天因素关联，是原发性骨质疏松症中最常见的类型。其发病主要是由于雌激素缺乏引起破骨细胞功能亢进，使骨吸收多于骨形成而发生的骨量丢失而造成。Hooper等人〔10〕在对骨质疏松患者使用24个月2.5、5 mg利塞磷酸盐与安慰剂比较后发现5 mg组腰椎骨密度增加了（4.5±0.45）%，股骨颈增加了（3.3±0.49）%，股骨转子部增加了（4.3±0.67）%，2.5 mg组尽管增加骨密度的效果低于5 mg组，但也可以阻止骨量的进一步丢失。Reginster等人〔11〕在MOBILE实验中对1 609名绝经后骨质疏松症患者使用月剂量与日剂量伊本磷酸盐后发现日剂量组腰椎骨密度增加了5.0%，每月50 mg组增加了5.3%，每月100 mg组增加了5.6%，每月150 mg组增加了6.6%，并且各个实验