生物制药–人源化单克隆抗体.pptVIP

1 .在肿瘤治疗方面的应用: 单抗药物抗肿瘤能有效地降低传统肿瘤药物治疗的不良反应。如2005年我国开发出癌症治疗药——重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体(商品名：泰欣生)。泰欣生联合放疗治疗鼻咽癌的完全缓解率比单纯放疗的患者提高30%以上。 2 .在器官移植中的应用: 近年来 ,利用抗体药物作为实体器官移植的诱导治疗逐渐增加。如1986年批准进入美国市场的治疗性抗体类药物抗 CD3单抗即被用于肾、 心脏、 肝脏移植排斥的逆转。 3 .在心血管疾病方面的应用： 美国 FDA 于 1994 年批准了第一个人-鼠嵌合 Fab 抗体的上市，该抗体现已被广泛应用于多种心血管疾病治疗 ,主要用于预防冠状动脉成形术后的再狭窄。 4 .在自身免疫性疾病方面的应用: 现有的研究表明 ,抗体对类风湿性关节炎、 系统性红斑狼疮、 牛皮癣、 多发性硬化、 硬皮病、 溃疡性结肠炎等疗效较好。 5 . 在抗病毒感染方面的应用： 近年来研究表明 ,在 HBV、HCV、 HIV 等病毒感染性疾病中 ,人源化抗体显示了较好的应用前景。如：商品名为 SynagisTM的抗呼吸道病毒感染的抗体在美国已经上市 ,为人源化的基因工程抗体。 * 基因型和表型联系 人源化单克隆抗体的 研究进展和应用 组员：洪武平 王松振 王雁庆 曾亚威 09生物技术 单克隆抗体在理论和实践上的应用成为解决生物学和医学等许多重大问题的重要手段。但是，上述应用的单抗属于鼠源性，鼠源性单抗应用于人类的临床应用结果反映出了单克隆抗体药物存在的一些问题 : (1) 鼠源性单抗容易容易产生人抗鼠抗体(HAMA) ,在体内作为异源蛋白被清除掉，从而削弱其治疗的有效性 。 (2) 鼠源性单抗在人体内生物活性降低，不能有效地激活人体的生物效应。 研究背景 因此，人们一直致力于人源性抗体的研究。 人源化治疗性单克隆抗体的研究进展 构建的基本思路 鼠抗体人源化就是通过基因改造，使其和人体内的抗体分子具有极其相似的轮廓，从而逃避人免疫系统的识别，避免诱导HAMA（人抗鼠抗体）反应。 遵守两个原则 首先，要保持抗体的亲和力和特异性； 其次，要降低或消除抗体的免疫原性。 以分子生物学技术提取、扩增编码人抗体的DNA，构建质粒，建立组合抗体文库，再利用供者文库建立针对某一特定抗原的子文库。 以该技术制备的抗体片段(Fab)是人源抗体，具有建库简单、抗体表达稳定等特点。迄今已有多种抗体产生。可以预见，该技术具有良好的发展和应用前景。 解决方案： （1）用人脾细胞与鼠骨髓瘤细胞杂交； （2）用EB病毒转化人的B淋巴细胞； （3）用基因工程法制备嵌合抗体等。 效果不强 （4）必威体育精装版方法：——抗体库筛选技术和转基因鼠技术 单克隆抗体的发展史 第一代：鼠源性单抗 药物特异性很强，副作用大，现在已经渐渐退出市场。 不过由于其代谢比较快，目前在放射性元素标记的单克隆抗体药物中使用。 第二代：人鼠嵌合性单抗 进行人源化改造，使其人源化程度达到70%左右。 第三代：CDR移植抗体和SDR移植抗体 人源化程度达到95%左右，大大降低了毒副作用。 第四代：全人源化单抗 2002年，的世界首个药物——阿达木单抗上市。人源化及全人源单克隆抗体由于副作用小，在体内停留时间长，更有利于治疗。 人源化程度 1.嵌合抗体（Chimeric antibody) 用人源基因代替鼠源单抗的恒定区，即该单抗由鼠的可变区和人的恒定区组成的嵌合抗体。 由于嵌合抗体可变区（V）约占整个抗体的30%，鼠源性抗体V区中的框架区（FR)仍残留一定的免疫原性，可诱导HAMA反应。 灵长目源抗体也是一类嵌合抗体，通过免疫短尾猿猴产生。由于其抗体的可变区与人可变区无差异，不至于发生抗体反应。 缺点 解决方案 鼠源抗体 嵌合抗体 2.CDR移植抗体（CDR grafted antibody) 真正意义上的抗体人源化。抗体中除了3个互补决定区（CDR）是鼠源的外，其余全部是人源结构，人源化程度可达到95%以上，具有更高的安全性和更低的毒性。 不足 有时异基因的CDR人源化抗体可能引起抗个体基因型反应。 改良方案 ——进行SDR移植改良 嵌合抗体 人源化抗体 3个CDR 3.SDR移植抗体(SDR grafted antibody) 在CDR移植抗体的基础上，将异源抗体中与抗原结合密切相关的SDR等少数残基移植到人抗体相应位置上，进一步降低了抗体的异源性。通过这种方法，使人源化的抗体潜在