第43章人工合成抗菌药-课件.pptVIP

人工合成抗菌药 一、喹诺酮类 quinolones 人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。 萘啶酸（nalidixic acid）是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。 吡哌酸（pipemidic acid）抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。 1979年合成诺氟沙星（norfloxacin），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。 〔抗菌作用机制〕 G-: 通过抑制DNA螺旋酶（DNA gyrase）作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。 G+: 抑制拓扑异构酶Ⅳ，干扰DNA复制。 改变细胞壁糖肽的构成成分 诱导DNA的SOS修复 〔细菌耐药机制〕 耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。 耐药机制： ①细菌DNA螺旋酶的改变，导致作用靶点改变。 主要由于gyrA基因突变所致，与细菌高浓度耐药有关； ②细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失，对药物通透性下降，与低浓度耐药有关。 ③细菌体内药物泵出作用被激活。 氟喹诺酮类药理学共同特性 抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用； 细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性； 口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低（14%～30%），多数经尿排泄，尿中浓度高； 适用于敏感病原菌所致的尿路感染、呼吸道感染、前列腺炎，淋病及G-杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染。 〔临床应用〕 1.泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎首选。 2.呼吸道感染 左氧氟沙星与万古霉素合用首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。 3.肠道感染与伤寒 ——沙门菌致伤寒\副伤寒首选(/头孢曲松) 4.鼻咽部带脑膜炎奈瑟菌的根除治疗。 〔不良反应及应用注意〕 1.胃肠道反应 2.CNS毒性 不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。 3.皮肤反应及光敏性皮炎 4.对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。 常用药物 诺氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸 环丙沙星（ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸 氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸 左氧氟沙星（levofloxacin） 洛美沙星（lomefloxacin） 氟罗沙星（fleroxacin）又名多氟沙星 斯氟沙星（sparfloxacin）又名司帕沙星 莫西沙星（moxifloxacin） 二、磺胺类药 sulfonamides 〔分类〕 1.全身感染用药 肠道易吸收， 2.肠道用药 肠道不吸收 现已很少应用 3.外用药 SML、SD-Ag 〔抗菌谱〕 较广，对多种G+和G-菌均有抑制作用。 最敏感的有A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜 炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌 属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有 抑制作用。 对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。 是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。 磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。 〔作用机制〕 抑菌药，磺胺药的结构和PABA相似，因而可与PABA竞争二氢喋酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。 〔耐药性〕 通过基因突变或质粒介导产生耐药性。 合成过量的PABA； 产生低亲和性的二氢蝶酸合酶； 降低膜的通透性； 改变代谢途径而直接利用外源性叶酸; 各磺胺药间有交叉耐药性 〔体内过程〕 SD的血浆蛋白结合率较低，易通过血脑 屏障； 主要经肝代谢为无活性的乙酰化物，溶 解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害； SD较易引起泌尿道损害，长期大量使用SMZ也 可发生。故应用此类磺胺时应同服碳酸氢钠 以碱化尿液，增加其溶解度。服药期间多饮 水，以降低尿中药物浓度。 〔不良反应及禁忌证〕 1.泌尿系统损害 2.过敏反应