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Ang-2与局灶节段性肾小球硬化关系研究进展 （菩人丹超微粉对糖尿病大鼠视网膜Ang_2_TNF_表达的影响2012） 一、血管生成素(Angiopoietin, Ang)家族简介 血管生成素家族是近年发现的唯一一个含有受体激动剂和受体抑制剂的血管生长因子家族,Ang家族目前发现了四种同分异构体[4]，即Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4，它具有相似的结构特点。Ang蛋白结构是由3部分组成：疏水性分泌信号肽、N 端呈α螺旋卷曲结构域(CCD)及C 端纤维蛋白原样结构域（FLD）。其中CCD能形成不同的寡聚化模式，与Ang多聚物的形成有关，而FLD具有高度的保守性,是与Tie-2受体结合的关键区域。家族中的每个成员均可与自身细胞膜上的酪氨酸激酶-2(Tie-2)进行特异性结合,从而参与生理性和病理性的血管生成。Ang-1 和 Ang-2 是目前受到学者关注并研究较为成熟的两个因子。 Ang-1 是一种分泌型糖蛋白，分子质量约为 7×104，由 498 个氨基酸组成。成熟的 Ang-1 由 3 个结构域组成，作用分别是介导单体间的同源多聚体连接、具有分泌型信号肽的特征和介导与 Tie-2 受体结合[5]。通常 Ang-1 分泌表达于血管内皮旁细胞如周细胞、血管平滑肌细胞、肿瘤细胞等细胞[6]。Tie-2 是 Ang-1 唯一的受体，Ang-1 结合 Tie-2 后使其发生磷酸化，通过一系列信号途径完成复杂的生理功能[7]。 促血管生成素-2 (Ang-2)是血管生成素(Angiopoietin, Ang)家族的一名成员,是近几年发现的一种多功能糖蛋白,该蛋白不仅含有受体激动剂,同时也含受体抑制剂。Ang-2是在1996年最早发现的，由Maisonpierre PC等于1997年成功克隆[8]，其相对分子量约75kD,基因定位于8p23,全长共496个氨基酸，Ang-2主要见于血管内皮细胞，与Ang-1的氨基酸组成有60%的同源性，结构与Ang-1比较的类似,(包括8个的内含子和9个的外显子),其中1个的内含子位于铰链区的,有3个内含子插入螺旋-螺旋区,这两者的内含子均为150bp,区域中的4个内含子均分布在纤维蛋白区。Ang-2同样特意结合于Tie-2受体，但它并不引起受体的磷酸化，从而可以竞争性的阻断Ang-1的效应。因此Ang-2是Ang-1天然的拮抗剂，竞争性结合Tie-2受体。他们的区别的是Ang-2的卷曲样结构域和纤维蛋白结构域的交界处比Ang-1少一个半胱氨酸。因此,Ang-2的表达更为严格。 Ang 受体 Tie-2 属于跨膜型酪氨酸激酶受体，含有 1122 个氨基酸,该基因位于染色体9p21。Tie-2由Ig样区、表皮生长因子样区、纤连蛋白样区、跨膜区、激酶区组成。Tie-2具有酪氨酸激酶活性，是特异性表达于内皮细胞和某些造血祖细胞的酪氨酸激酶型受体，四种Ang均可与其结合，其胞外区是 Ang-1 和 Ang-2 共同的结合位点，胞内区有 2 个酪氨酸激酶结构域[7,10]。既往有研究发现Tie-2基因敲除小鼠和Ang-1缺失小鼠都死于血管重塑、成熟、稳定缺陷【2】Winderlich M, Keller L, Cagna G, et al. VE-PTP controls blood vessel development by balancing Tie-2 activity. Cell Biol. 2009 May 18; 185(4):657-71.。现有报道发现 Tie-2 主要表达于血管内皮细胞和早期造血细胞[11]。 关于 Ang 家族其余两个成员的文献报道不多，现已知 Ang-3 在鼠体内广泛表达，而 Ang-4 仅在人体肺组织发现有较高表达[9]。目前关于Ang-3 和 Ang-4 在血管生成方面的报道较少，因此相关作用尚不清楚。参考文献 [1] Zhang W, Liu H, Al-Shabrawey M, et al. Inflammation and diabetic retinal microvascular complications[J]. J Cardiovasc Dis Res,2011,2(2):96-103. [2] Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Diabetic retinopathy[J]. Lancet,2010,376(9735):124-136. [3] Armuik A, Abramsson A, Betsholtz C. Endothelial/pericyte interactions[J]. Circ Res, 2005,97(6):512-523. [4] Satchell SC, Mathieson P