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不明原因发热的当代诊断思路 中国医学科学院北京协和医院感染内科 刘正印发热是机体对致热因子作用的一种调节性体温升高反应，基本机制是下丘脑体温调节中枢的体温调定点水平升高，导致机体散热减少而产热增加。晨起静息时体温超过正常体温范围，或一日之间体温相差在1以上时，称为发热。1961年，Petersdorf和Beeson提出了不明原因发热（FUO）的概念，定义为肛温＞38.3至少3周，并且经过＞3 d住院或至少3次门诊就诊的详细检查评估均未找到发热原因。针对这类患者的诊治，如何找线索明确病因需要探讨和交流。与多疾病相关??? 依病因和时程归类概念 并不是所有发热都称之为FUO。1999年，“全国发热性疾病学术研讨会”将FUO定义为：发热持续3周以上，体温38.5以上，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。这样定义初步排除以下几种发热：（1）可确诊的某些病毒感染；（2）病因较明确，诊断较容易的短期发热，如肺炎、泌尿系统感染等；（3）短期内可自愈的原因不明发热，多为病毒性感染；（4）表现为低热的功能性发热。疾病相关性 发热与许多疾病相关，包括感染性和非感染性疾病。感染性疾病是FUO的主要原因，几乎占临床发热病因的一半以上。2009年发表的一项研究报道入选了1854例FUO患者，其中感染性疾病所占比例为62.73%。感染性疾病根据感染病原体可分为病毒感染、细菌感染、真菌感染、非典型病原体感染、特殊病原体感染等，根据感染病灶可分为局灶感染和全身多系统感染。感染性疾病的发热根据发热时程分为短期发热（＜4周）、中长期发热（＞4周）。欧洲近期报道，FUO患者中感染性疾病仅占15%~30%，包括肿瘤在内的非感染性疾病占10%~30%，结缔组织病占33%~40%，其他疾病（如药物热、甲状腺功能亢进症、人工热）占5%~14%，最终仍诊断不明者占20%~30%。抓住非典型症状 寻求诊断关键要素坚持特征定位原则临床医生鉴别发热时，总体上要把握两个要点：1.注意发现“定位”线索，对可疑诊断作初步分类。无论是感染或非感染性疾病，往往有常见受累部位，即一定特征性的“定位”表现。如肺部感染时胸部听诊往往有干湿啰音，胸部X线或CT检查可见肺部阴影等；中枢神经系统感染往往有颅内压增高征及脑膜刺激征。2.即使是疑难病患者，具有非特征性表现的常见病仍较罕见病更多发。医生需注意把握一些常见病的非特征表现，如心内膜炎患者存在心脏杂音，肝脓肿患者存在肝区肿痛、叩痛，胆道感染患者存在黄疸、墨菲征等。针对性、多时间点采集线索医生在收集病史和体格检查时要做到有的放矢，以“我希望发现什么”、“哪里可能有线索帮助我明确诊断”为目的。入院初期询问病史和检查时，医生或患者不可避免有所遗漏，甚至一些患者有意隐瞒病史而对疾病诊断和病因判别产生误导。对于一次检查不能得出结论者往往需要反复询问和检查，一个细微的线索都可成为诊断的关键。此外，疾病的发展有自身的时间规律，有些症状和体征是逐步显现出来的，因此重复检查是必要的。在有的放矢和重复检查两个原则下，多数FUO患者均可获得明确病因诊断。辅助检查有侧重进行实验室等辅助检查时应明确，血、尿、便三大常规，红细胞沉降率，C反应蛋白，胸部X线和腹部超声等检查为所有FUO患者必须进行，针对不同病情筛查应有所侧重。疑诊感染性疾病 进行各疑诊感染部位标本的病原学培养或抗原抗体检查，包括血培养、尿培养、骨髓培养、各种分泌物/引流液培养、布鲁杆菌培养/血清学检查、伤寒的肥大/外斐反应、支原体/衣原体的抗体、军团菌的抗原、1,3-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原检测等。疑诊结核时可查针对结核的T淋巴细胞培养/γ干扰素测定、结核菌素试验、结核抗体检测等。疑诊风湿免疫性疾病 检查自身抗体和血清标志物，包括抗核抗体、可提取性核抗原、抗中性粒细胞抗体、类风湿因子等。疑诊血液肿瘤 进行CT、磁共振成像、同位素扫描等影像学检查；支气管镜、胃镜、肠镜等内镜检查；骨髓、淋巴结及相应组织穿刺活检或手术探查；甲胎蛋白、肺癌/胃肠道肿瘤标志物检查等，甚至正电子发射计算机断层显像-CT检查等。 疑诊其他疾病 如疑诊甲状腺疾病，需进行甲状腺功能、甲状腺抗体检查及皮肤的活检等。检查应避免“漫天撒网”、“面面俱到”，从而减少人力、物力、财力的浪费，降低诊断难度并减轻患者的痛苦。鉴别诊断线索发病缓急程度 一般而言，感染性疾病（尤其是细菌和病毒感染）发病急，非感染性疾病相对缓慢，但恶性淋巴瘤、噬血细胞增多症等发病急骤、病情凶险，因此不能简单以发病急缓作为鉴别诊断的依据。注意热型变化 不同疾病有其相对的热型，如疟疾和布鲁菌病常为间歇热，肝脓肿和血流感染常为弛张热。但近年来，抗生素的广泛应用混淆了部分热