111 NUP98-HOXA9融合基因与白血病。综述.pdf

维普资讯 国外医学输血及血液学分册 2005年第 28卷第 3期 ·2O1 · · 综 述 · NUP98一HOXA9融合基因与白血病 谢志尧 综述 陈竺 审校 【摘要】 血液系统恶性肿瘤常伴有非随机的特征性染色体易位发生，如慢性髓系白血病中的 t(9；22) (q34；qII)等。近年来，一些实验室在 白血病患者中相继发现并克隆了因t(7；l1)(p15；plS)导致的NUP98一 HOXA9融合基 因。功能研究显示 ，NUP98HOXA9具有异常的转录活性 ，能使细胞恶性转化 ，干扰细胞的 正常分化过程 。小 鼠模型的结果，部分解释 了NUP98一HOXA9在急性髓系 白血病及慢性髓系白血病急变 过程 中的作用 ，其分子机制的阐明有待深入研究。 【关键词】 NUP98一HOXA9融合基因； 白血病； t(7；11)(p15；P15) 白血病是一种造血组织的恶性疾病 ，特点是某一 而下降。NIH3T3转染实验中，野生型NUP98基因不 类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织中的肿瘤性 具有转化能力，但当NUP98基因与 同源盒伴侣基因 增生。目前 ，尽管没有一个完整的理论用以解释 白血病 融合后，异常产物具有恶性转化能力 ]。wu等 发现 的发病机理 ，染色体易位导致的细胞转化仍被看作是 NUP98基因剔除小鼠胚胎发育全部阻滞在原肠胚期 ， 疾病发生中的一个非常重要的途径。染色体易位的后 说明NUP98基因对小鼠原肠胚形成是必需的。以上 果或引起相应座位上的基因表达异常或形成致病的融 实验表明NUP98基因参与了包括物质转运、转录调 合基因，这些改变常会影响正常细胞的增殖、分化及凋 控、个体发育在内的一系列基本生命过程 ，NUP98基 亡等基本生命活动过程，从而为肿瘤发生、发展提供了 因的异常可以使细胞转化导致肿瘤的发生。 必要的条件。近来，白血病患者中累及 NUP98基因的 HOXA9基因属于高度保守的同源盒基因家族的 染色体报道增多，其 中，对NUP98一HOXA9融合基因 一 员。同源盒基因是一组含有 180个核苷酸序列即同 的研究引起了学者们的关注。本文就其在 白血病中的 源盒的超基因家族，广泛存在于线虫、果蝇 、老 鼠和人 研究进展作一综述。 类等物种中，编码有转录活性的同源盒蛋白，在胚胎体 节发育和形态发生中起关键作用。人类同源盒基因分 1 人类NUP98、HoxA9基因的结构与功能 为两类：I类同源盒基因成簇排列于染色体上并按前 NUP98基因位于 1lp15．5，长约 4．0kb，有 20个 一 后轴 (A—P)方式表达，至少包括 39个基因，分为 A、 外显子 ，编码分子量为 98kDa的核孔素蛋 白。该蛋 白 B、C、D4簇 ，每簇包括 9～13个基因；非 I类同源盒基 由4个结构域组成，其中第 2～5外显子构成第一个 因，散布于细胞基 因组，如 PAX、EMX、MSX、PMX1 FG重复序列 (即苯丙氨酸和甘氨酸重复序列)，第 6 等。其中，HOXA9基因属于 I类同源盒基因，由IA、 外显子为GLEBS序列，第 7～13外显子构成第二个 IB和 Ⅱ三个外显子组成 ，编码因剪接不 同而形成的 FG重复序列，第 17～18外显子为RNA结合序列。 两个同源盒蛋白。HOXA9同源盒蛋白具有典型螺旋一 FG段是转运受体的结合部位，GLEBS序列为 RAE1 转角一螺旋结构，识别特异 TTA(C／T)GAC序列，但 的结合位点，RNA结合序列则参与mRNA的转运 。核 结 合 力 较 弱；而 与 TALE (three—amino—acidloop 膜 内侧部分的NUP98蛋 白是构成核孔复合物核