AMPK在机体糖脂代谢中的作用.pdf

￡理科学进展2009年第 4o卷第3期 AMPK在机体糖脂代谢中的作用术 杨 航 杨吉春 管Y,．-E (北京大学医学部生理学与病理生理学系，北京 100191) 摘要 AMP激活的蛋 白激酶 (AMPK)是一种广泛参与调节细胞代谢的激酶，被称为 “能量感受 器”。一旦胞浆中AMP／ATP比例升高，或其它因素激活AMPK时，AMPK可增强葡萄糖摄取和利 用，以及脂肪酸氧化，产生更多能量；同时抑制葡萄糖异生、脂质合成及糖原合成等通路，减少能量 消耗，从而使细胞能量代谢保持平衡。AMPK参与调节包括胰岛B细胞、肝脏、骨骼肌和脂肪在 内 的多种外周组织的糖脂代谢过程。本文 旨在总结并讨论 AMPK在机体主要糖脂代谢器官中的作 用，并重点分析其在治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病中的潜在作用。 关键词 AMPK；糖脂代谢；2型糖尿病 中图分类号 R58 2型糖尿病是以糖脂代谢紊乱为主要临床特征 p1、^y1、^y2亚基表达分布较为广泛，仅2亚基高表达 的一种综合征，主要由胰岛素抵抗及胰岛B细胞胰 于骨骼肌、心肌和肝脏 中，而 p2及 亚基则在骨 岛素分泌障碍所引起。过去多年中，人们陆续开发 骼肌具有高水平表达。虽然 AMPK的不同亚基的 了一些能有效降低血糖的口服药物，如磺脲类药物、 各种亚型具有明显的组织分布特性，但每种亚基都 一 糖苷酶抑制剂、双胍类药物等。但这些降糖药物 具有相似的结构功能域：OL亚基 N末端包含一个典 的副作用较强，如低血糖及 胃肠道反应等。近年研 型的丝／苏氨酸激酶结构域，其 Thr172的磷酸化对 发的过氧化物酶体增殖物激活物受体 (PPAR,／)激 于AMPK的激活是必需的，而 C末端介导了与 B、 动剂——噻唑烷二酮 (TZD)类药物，能有效缓解机 亚基的连接与相互作用过程。B亚基的N末端含有 体胰岛素抵抗从而降低血糖，目前已在临床上广泛 N一异淀粉酶结构域，能与糖原相结合 ，而其 C末端 用于治疗 2型糖尿病。但其副作用，如水肿及体重 的主要作用是介导与其它亚基形成异源三聚体。 增加等，也越来越引起研究者及临床医生的重视。 亚基含有4个串联重复的CBS基序，形成 Bateman 有报道 显示，TZD类药物能够增加糖尿病患者心 结构域，其是已知的AMP结合位点，同时也能以较 肌梗死的发生率。虽然 目前学术界对这一研究结果 弱的亲和力结合ATP，起到拮抗AMP的作用。 尚有争议，但也强烈提示需要对 TZD类药物的长期 目前，已阐明AMP可以通过三种方式共 同协调 安全性进行重新评估。因此，研究者迫切希望能够 激活AMPK：(1)与AMPK的 亚基上Bateman结构 寻找到治疗糖尿病的其它新靶标。AMP激活的蛋 域结合，异构激活AMPK；(2)激活上游激酶，磷酸化 白激酶 (AMPK)作为 “能量感受器”，在糖脂代谢 中 AMPK 亚基的Thr172位点；(3)抑制蛋 白磷酸酶 发挥着极为重要的作用，且有研究表 明二 甲双胍和 对 AMPK 亚基 Thr172位点的去磷酸化作用。这 TZD两类主流降糖药物均能激活AMPK，而使其倍 种协调激活模式意味着能量的微小变化，即胞浆中 受关注。本文将就 AMPK在机体主要糖脂代谢器 AMP／ATP比例的轻微升高，就会激活AMPK，引起 官中的作用做一综述与分析，以期更好地理解 一 系列的级联反应，放大信号，使机体迅速作出反 AMPK与2型糖尿病的关系。 应。生理状态下，运动可使骨骼肌消耗ATP、增加细 一 、AMPK的结构及活性调节 胞AMP含量进而激活 AMPK。在上述三种激活 哺乳动