BNIP3基因促细胞凋亡研究新进展.pdf

肿瘤 2009年8月第 29卷第8期 TumorVo1．29，No．8，August，2009 ·807 · 。 ． ■ 0 lll 0 DOI：10．3781／j．issn．1000-7431．2009．08．023 毫 Vi|ew ·综毒j述 BNIP3基因促细胞凋亡研究新进展 邓 茜，李志平 (四川大学华西医院腹部肿瘤科 ，成都 610041) [摘要] 分子靶向治疗将成为未来肿瘤治疗的主导方向。BNItB作为一种促凋亡基因，其在恶性肿瘤 中发挥出的积极促凋 亡作用早已 J起国内外肿瘤研究学者的广泛关注，尤其是在BNIP3的分子结构、作用机制(尤其是促细胞凋亡的必威体育精装版进展)、 临床实践和应用前景方面。BNIP3基因在缺氧条件下可诱导细胞发生程序性死亡，即细胞凋亡。BNIP3促细胞凋亡线粒体途 径根据有否caspase的参与而具有不同的作用机制。此外，BNIP3还可诱导细胞 自噬。BN1P3基因甲基化后表达沉默可导致 肿瘤细胞耐受缺氧，对放疗和化疗产生抵抗。BNIP3核 内转移可使细胞逃避凋亡。BNIP3促细胞凋亡介导的肿瘤治疗研究已 获得了成效。BNIP3有望成为一种新型的靶向治疗基 因，在未来的肿瘤综合治疗中发挥积极的作用。 [关键词] 肿瘤；基因，BNIP3；缺氧诱导因子 1；细胞凋亡；甲基化 [中图分类号] R730．5 [文献标志码] A [文章编号] 1000-7431(2009)08-0807-05 BNIP3隶属于Bcl一2蛋 白超家族 ，是一种线粒体促凋亡 过缺氧诱导基因表达实验证实，在缺氧条件下 ，乳腺癌细胞 蛋白，可与腺病毒转录基因EIB编码的蛋白或 Bcl一2蛋白结 T47D中，BNIP3无论在蛋 白水平还是mRNA水平 ，其表达均 合。 上调。缺氧条件下，BNIP3和NIX在很多细胞中都能被诱导 增加，包括人上皮细胞、内皮细胞和巨噬细胞等，且诱导速度 1 BNIP3的分子结构 很快 ，但在淋巴细胞和成纤维细胞中却未检测到类似结果。 BNIP3属于 “BH3一only”促凋亡蛋 白亚类，其分子中仅含 BNIP3启动子区含有一个与 HIF一1转录相关的功能结 有BH3结构域和 COOH一末端的跨膜结构 TM。BNIP3可通 合位，即缺氧反应元件 (hypoxia—responseelement，HRE)，其 过BH3结构与抗凋亡蛋白形成异二聚体后发挥促细胞凋亡 在低氧条件下与 HIF一1发生紧密结合。HIF一1是由HIF—IoL 功能，同时其TM区也具有同源二聚化、线粒体锚定和促细 和稳定核 因子所构成 的异二聚体转移 因子，而 HIF18／ 胞凋亡等作用。TM区位于膜内，具亲水性，其上有一个跨膜 ARNOT也是一种缺氧反应调节元件。在正常氧浓度下 ， 脂质双分子通道 ，可容离子通过。TM缺失会阻止缺氧诱导 HIF一1泛素化后会被蛋 白酶体迅速降解；反之 ，该降解被抑 的细胞死亡 。 制，同时有编码 HRE基 因的mRNA转录。Giatromanolaki BNIP3的相对分子质量为 21．5×10，在 SDS—PAGE中 等 收集了105例早期可以手术的非小细胞肺癌病例 ，证实 表现为相对分子质量为30×10 的单体和60×10 的二聚 其中40例的细胞质中存在BNIP3过表达，且BNIP3表达与 体。BNIP3在几乎所有人类的组织细胞中均有表达 ，且在人 HIF一1高度相关(P=0．003)。 类肿瘤细胞中还表现为过表达，只是其在正常和恶性组织细 缺氧条件下，促凋亡因子和抗凋亡因子之间存在错综复 胞中的表达类型是否一致还不甚清楚。BNIP3的同系物还