N-乙酰半胱氨酸药物作用机制实验研究进展.pdf

Ⅳ-乙酰半胱氨酸药物作用机制实验研究进展 魏琳琳，段钟平’(首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心，北京100069) 国内外有关文献资料进行分析、整理、归纳。结果与结论N-乙酰半胱氨酸具有多种药理作用，可以对心、肺、肠、肝及神经细 胞等组织器官产生广泛的保护作用。目前其抗氧化作用机制的研究资料较多，调节凋亡和防核酸分子损害成为新的研究热 点，有关作用机制仍需深入研究。 关键词：Ⅳ-乙酰半胱氨酸；药理作用；实验研究 中图分类号：R974 文献标识码：A 文章编号：1001—2494(2008)12—0887—03 ^L乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是细胞内还原的生物合成心J。此外，NAC在细胞内GSH循环中可激活多 型谷胱甘肽(GSH)的前体，曾作为一种黏液溶解剂多年来应种酶，如GSH过氧化物酶、GSH还原酶及GSH巯基转移酶， 用于治疗各种呼吸系统疾病。近年又发现NAC具有肝细胞 从而促进GSH合成并使GSSG(氧化型谷胱甘肽)转变为还 保护作用而用于治疗多种原因引起的肝细胞损害，其中NAC 治疗对乙酰氨基酚致急性肝功能衰竭已获得美国FDA批及抗药物和毒物损伤能力，达到防止细胞损伤的目的。 准。近年研究显示，NAC具有多种药理作用，它可以直接清 然而，近期也有研究提示，NAC不能踢显恢复氧化应激 除自由基，增加机体抗氧化应激能力，并可减少炎性细胞因 所致的GSH减少，究竟是NAC所补充的GSH不足以抵偿毒 子、趋化因子和黏附分子产生。此外，NAC还可以调节机体 性物质所致的GSH耗竭，抑或有其他原因尚未明确…。 免疫状态和细胞凋亡程序。 2．2直接抗过氧化损伤作用 1 NAC的化学性质和药动学 氧化应激可导致细胞损伤。活性氧(ROS)是氧代谢的 NAC是厶半胱氨酸(Ⅳ-乙酰山半胱氨酸)，即天然存在的正常产物，但在病理条件下可加速产生，通过氧化核酸、蛋白 氨基酸厶半胱氨酸乙酰化的衍生物。NAC分子式：质和膜脂质而损害细胞。体内巯基氧化还原循环，具有抗自 c，凰N03S，相对分子质量：163．20。口服吸收迅速，原型药物由基损伤、维护钙稳态、抑制白细胞激活等重要作用。 200—600 代谢广泛，但生物利用度低，一次po mg，o．5—1h后 NAG分子中含有活性巯基(一SH)，通过自身·SH氧化来 血药浓度达峰，并呈剂量依赖，生物利用度也随剂量加大而增 还原生物大分子中的二硫键(Ss)，从而保护生物大分子活 高，约为药物总剂量的4％一10％。口服NAC后在小肠壁代性；同时·SH具有失电子倾向，可以直接清除嗜电子反应物 谢和肝脏的首过消除是造成低生物利用度的主要原因。NAC 如H：0：、·OH、·Of等，以减轻其对膜蛋白及脂质的损害， 在体内以肝、肌肉、肾、肺分布最高，其他组织如心、脾、肾上 使其功能得以维持。还原型巯基作为巯基转移酶的底物，能 腺、脑等分布很低。该药静脉给药后约30％从尿中排出，体内 还原氧化型蛋白巯基，维持蛋白质功能；还原性巯基还通过 主要代谢为双硫氧化物，大部分随尿排泄，未见有积蓄现象。 参与氧化应激基因表达的调控等机制发挥其抗过氧化损伤 2 NAC的作用机制 的作用。研究发现，自由基清除剂NAC的治疗能够减少异 互1提高细胞内GSH含量 种移植超急性排斥反应(HAR)中自由基的产生，降低自由基 GSH是体内最重要的非酶性抗氧化损伤物质，它能直接 总负荷，改善肝脏功能，增加胆汁量并降低灌注压，部分抑制 HAR的发生p1。 清除·OH和·0f，也可以作为GSH过氧化物酶的辅因子 清除H：0：。许多酶性抗氧化损伤机制也依赖GSH提供还原 也有人认为，NAC不能保持链脲霉素所致糖尿病小鼠肝 当量，如谷胱甘肽转硫酶、谷胱甘肽过氧化物酶等。GSH分 脏中GSH含量，但是却明显保护肝细胞不受氧化应激损伤，这 子的亲核基团(一SH)，可以与亲电性毒物结合，转化为巯基尿提示NAC保护细胞并非作为GSH生物合成的前体，而是作为 酸(AMCC)从肾脏或胆汁排出。当细胞内GSH含量不足时，直接的自由基清除剂产生作用p’。此外，在NAC保护缺血再 亲电性毒物就有可能与亲核性生