分子对接技术在新药研发领域中的应用进展.pdf

第14 卷第12期 南阳师范学院学报 Vol.14 No．12 2015年12月 Journal of Nanyang Normal University Dec. 2015 分子对接技术在新药研发领域中的应用进展 1,2 2 2 1 2 乔会晶 ,戴子茹 ,葛广波 ,徐少贤 ,杨　 凌 (1.南阳师范学院生命科学与技术学院,河南 南阳473061; 2. 中国科学院 大连化学物理研究所药物资源开发研究组,辽宁 大连 116023) 　 　 摘　 要:20世纪70年代,计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design,CADD)正式发展为一门新兴技术.分子 对接技术(Molecular Docking) 作为计算机辅助药物设计的一种主要方法,目前已被广泛应用于新药研发的多个环节.本文 不仅介绍了分子对接的基本原理、分子对接常用方法和常用软件,还着重介绍了分子对接在新药研发中的具体应用,包括 药物发现阶段的早期虚拟筛选、药物作用靶点发现、药物潜在作用机制研究以及药物代谢位点的预测.此外,还对分子对接 技术在新药研发领域的应用前景进行展望. 关键词:分子对接;药物设计;软件;前景 中图分类号:R918　 　 　 文献标志码:A　 　 　 文章编号:1671-6132(2015)12-0029-06 0　 引言 新药研发是一项耗资巨大且周期漫长的系统 工程.为减少药物研发的盲目性并提高研发的效 率,运用物理、化学、生物学和计算机等多学科相结 合的技术方法进行合理药物设计成为当前药物研 发的主要模式,其发现新药的成功率相对随机筛选 有了显著提高,尤其是随着高性能计算机的发展和 各种计算算法的完善,计算机辅助药物设计技术已 图1　 在Web of Science(http:/ / ) 成为药物研发的一种主要方法,这不仅可以有效降 输入关键词“docking”或者“dock”检索统计 低药物研发的成本,而且还缩短了研发周期.分子 对接技术作为计算机辅助药物设计领域的极其重 1　 分子对接的基本原理 要的方法,不仅可以研究药物分子及其靶标之间的 早期用来阐明配体 -受体结合机制的原理是 详细相互作用,还可以用来发现并优化药物先导 E ·Fisher于1894年提出的“锁-钥模型(lock-key 物.分子对接是通过小分子配体与受体生物大分子 model)”,如图2所示,配体进入受体的方式类似于 的相互作用,预测其结合模式及亲合力,进而实现 锁和钥匙,此时视受体和配体均为刚性结构,即在 基于结构的药物设计的一种重要方法,其本质是两 配体和受体进行分子对接的过程中,空间构象不发 个或多个分子之间相互识别的过程,该过程涉及分 生变化. 由于“锁 -钥”原理的局限性,1958 年 D. 子之间的空间匹配和能量匹配.由于分子对接操作 E.Koshland提出了“诱导契合学说(induced fit the- 比较简单,而且设备要求比较低,在过去的20 多年 ory)”,如图2,蛋白的活性位点通过与配体的相互 里,发表的与分子对接相关的文章正逐年增加,如 作用而发生变化,即蛋白与底物契合并发生结构变 图1.分子对接技术