培美曲塞在肺癌治疗中新进展.docxVIP

培美曲塞在肺癌治疗中的新进展当含铂双药方案成为晚期非小细胞肺癌标准治疗的同时，化疗药物对非小细胞肺癌的疗效也迅速进入平台期。寻找新药的途径可从两方面考虑：其一，另辟蹊径，不再纠缠于细胞毒性药物，而是根据肿瘤的生物学特点开发出靶向治疗药物如贝伐单抗、西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼等；其二，顺着细胞毒药物研究的传统方法研制出毒性更小的药物，以提高患者的生活质量。培美曲塞（pemetrexed，Alimta，力比泰）是一种多靶点抗代谢的细胞毒药物，与多西紫杉醇等药物相比毒副反应更轻，作为叶酸拮抗剂，可以抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶（GARFT）等叶酸依赖性酶，通过干扰胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，从而达到抗肿瘤的目的。2004年2月5日FDA首先批准培美曲塞作为“孤儿药”与顺铂联用治疗一种少见的肿瘤——恶性胸膜间皮瘤。同年8月，FDA批准其用于非小细胞肺癌的二线治疗。2008年9月培美曲塞被批准与顺铂联用，作为晚期非小细胞肺癌的一线化疗，但不建议用于鳞癌。本文将培美曲塞在肺癌中的治疗进展作一综述。非小细胞肺癌1.二线化疗Hanna等（Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，etal.2004）将571例既往接受过含铂化疗的非小细胞肺癌患者，随机分为两组，一组接受多西紫杉醇75mg/m2，另一组接受培美曲塞500mg/m2，均为3周方案，两组的有效率分别为8.8%和9.1%，中位无进展生存期均为2.9个月，中位生存期分别为7.9个月和8.3个月；一年生存率两组相同，均为29.7%。与培美曲塞相比，多西紫杉醇的血液学毒性和脱发更严重：Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少的比例分别为40.2%和5.3%（P=0.001），发热性中性粒细胞减少分别为12.7%和1.9%（P=0.001），中性粒细胞减少合并感染则分别为3.3%和0.0%（P=0.004），接受多西紫杉醇化疗的患者脱发也更加常见（37.7% vs.6.4%，P=0.001）。上述研究表明，培美曲塞在非小细胞肺癌二线治疗中，疗效与多西紫杉醇相当，但毒副反应更轻。因此FDA依此研究结果于2004年批准培美曲塞用于非小细胞肺癌的二线治疗。由于在确定培美曲塞的最大耐受剂量时，没有常规补充维生素B12和叶酸，而在恶性胸膜间皮瘤的Ⅲ期研究中发现补充这些药物能有效的减少培美曲塞的毒副反应，因此有研究专门探讨在此基础上增大培美曲塞的剂量能否获得更好的疗效。2008年发表了两篇相关的研究，在Cullen等的Ⅲ期研究中（Cullen MH，Zatloukal P，Sorenson S，etal.2008），将患者随机分为培美曲塞500mg/m2组（288例）和900mg/m2组（291例），两组的中位生存期（6.7个月vs.6.9个月）、无进展生存期（2.6个月vs.2.8个月）和有效率（7.1%vs.4.3%）均无统计学差异；但更高剂量组的住院比例更高（15.8%vs.10.7%），输血的比例也更高（20.4%vs.16.9%）。在日本的Ⅱ期随机对照研究中（Ohe Y，Ichinose Y，Nakagawa K，etal.2008），216例患者入组，培美曲塞高剂量组1000mg/m2，与标准剂量500mg/m2相比，高剂量组的中位生存期（12.6个月vs.16.0个月），无进展生存期（2.5个月vs.3.0个月）和有效率（14.8%vs.18.5%）也无统计学的差异，虽然毒副反应均可耐受，但高剂量剂量组更多见。因此鉴于目前的证据，更高剂量的培美曲塞并不能提高疗效，反而增加毒副反应，标准剂量仍然推荐为500mg/m2。培美曲塞除作为单药外，有研究探讨其与靶向药物联用在非小细胞肺癌二线化疗的作用。培美曲塞+贝伐单抗的Ⅱ期研究（Adjei AA，Mandrekar SJ，Dy GK，etal.2009）显示有效率为10.4%，中位生存期为8.6个月，Ⅲ～Ⅳ度的疲乏为13%，气促为10%，血栓为10%，中性粒细胞减少19%。培美曲塞+西妥昔单抗的Ⅱ期临床研究显示有效率为8.7%，主要的毒副反应为皮疹和感染（Jalal S，Waterhouse D，Edelman MJ，etal.2009）。目前正在开展的非小细胞肺癌二线治疗的Ⅲ期临床研究有培美曲塞与厄洛替尼的“头对头”研究，ZD6474+培美曲塞对培美曲塞的研究（ZEAL）（De B，Arrieta M，Gottfried FH，etal.2009）。2.一线治疗培美曲塞在非小细胞肺癌二线治疗的成功鼓舞临床研究向一线治疗推进，一项一线治疗的Ⅱ期研究（Clarke SJ，Abratt R，Goedhals L，etal.2002）表明单药有效率为16%～23%，中位生存期为7.2～9.