无菌工艺验证-培养基模拟灌装试验.ppt

污染率 灌装过程(时间或灌装量) 污染 在灌装过程中污染率出现尖峰 一个尖峰（在短时段的一些产品被污染）可能与在灌装过程中不正确操作导致的关键失误有关。 对于这个原因，很关键的是必须知道被污染产品灌装的准确时间，以及当时实施的干预措施（灌装操作过程的录像是非常有用的） 污染率 灌装过程(时间或灌装量) 污染 污染率出现尖峰后，呈上升趋势 与前面的例子相同，但如果错误的干预措施能够影响到液体的管路/回路时（如培养基贮罐的变化，泵或针的替换） 污染率 灌装过程(时间或灌装量) 污染 孤立事件(试验中少数污染) 不幸的是，这些现象是最普通的，也是最难调查的。如果这种现象在多次试验中反复出现，可能说明这个工艺存在“环境噪声”，所以需要根本的措施（如 更衣/着装、消毒剂和气流模式的改变) 污染 污染 结论 即使一个公司培养基灌装试验是阴性的，也不能完全说明所有产品都没有被污染，因为培养基灌装试验要求的频率太小，没有统计意义。 一个可靠的培养基灌装试验对于工艺验证是十分必要的步骤。 必须实施全面质量保证（HVAC确认、清洗程序、卫生管理、个人培训……)，培养基灌装试验只是其中的一部分。 l.stoppa@aifa.gov.it 参考文献 WHO GMP 指南 – 技术报告 series n. 937 EU GMP 指南, Part I 附录1 15 ICH Q7A or EU GMP Part II 13章 FDA 行业指南:无菌生产工艺生产无菌药品的cGMP PIC/S Recommendations PI 007-5 USP 797 ‘培养基灌装试验’ / 71 ‘生长性能测试’ EP 2.6.1 ‘无菌’ * | 无菌药品生产－SFDA GMP 检查员高级研讨会 Nanjing, the People’s Republic of China, 16-20 November 2009 * | Workshop on WHO prequalification requirements for reproductive health medicines, Jakarta, October 2009 培养基灌装试验方案 Luisa Stoppa 无菌药品生产－SFDA GMP 检查员高级研讨会 Nanjing, the People’s Republic of China – 16-20 November 2009 培训目的 评估无菌生产模拟试验（培养基灌装或肉汤灌装） 了解在培养基灌装试验方案设计过程中的关键点，以符合法规要求 学会如何对失败进行评估，以及可能带来的后果 在团队中进行讨论 无菌生产工艺: 培训目的 培养基灌装的原则 为什么无菌工艺的验证必须符合制药行业的规范？ “无菌药品”的含义是“没有活体微生物” 在无菌检测过程中，实际上并没有对每个产品进行检测，所以应采取所有努力减少污染的风险(洁净厂房、 HVAC 、压差、清洗程序、监测计划) 尽管采取这些措施，但污染永远是一个潜在的风险，因为无菌工艺操作是在一个受控但是非灭菌的环境中进行的，并且样品取样数量太小，所以只有严重污染才可能被发现。 培养基灌装的原则 制药相关法规 : - 法规：FDA “,无菌生产工艺 生产无菌药品的行业指南– cGMP” - - EU GMP Part I 附录 1 – - PIC/S PI 007-2 “无菌生产工艺验证指南” 虽然培养基灌装试验必须复制无菌生产条件，但是模拟试验与药品实际生产过程采取完全相同的方式是不可能的。 什么培养基？灌装多少数量？多长时间？ 培养基灌装的原则 在无菌生产工艺中，最大的风险来源于洁净室中人员的操作，所以操作人员必须参加培养基灌装试验。 操作人员需要什么样的资质？以及什么时候可以确认操作人员的合格性？ 在无菌灌装操作中，应进行环境监测。 是否需要额外的监测措施？ 培养基灌装的原则 通常情况下，应该包括产品实际操作过程中可能发生的“最差条件” 必须考虑可能采取那些干预措施 ? 清洗设备 隧道烘箱 灌装设备 压塞机 压盖机 模拟试验: 液体无菌灌装生产线 模拟试验: 培养基灌装方案 需要考虑的关键因素 : 试验的数量和频率 培养基 (产品的替代品) 灌装的数量 容器 (玻璃瓶) 体积 灌装体积 生产速度(或 灌装速度) 灌装过程的持续时间 工作班次 监测措施 干预措施 –常规的和非常规的 培养方法 可接受标准 模拟试验: 培养基灌装方案 关键因素: 试验的次数和频率 培养基模拟试验的初始验证，至少需要成功的连续进行 3 次独立的模拟试验（建议在不同的工作日进行试验）。 首次验证后，培养基模拟试验通常每年进行2次。 当