企业原料药研发工艺关键要素的分析选择.ppt

同一药物不同晶型的生物利用度有显著差异 1、阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。在健康志愿者分别同剂量给药后测定血药浓度，结果表明服用Ⅱ型者的血药浓度超出Ⅰ型者达70％。 2、氯霉素棕榈酸酯的B 型晶体血药浓度高于A 型。2005版人药典中棕榈酸氯霉素片剂和颗粒剂明确规定为由棕榈酸氯霉素B晶型制造。 3、不同晶型的利福定(rifandine)的血药浓度相差10 倍以上。 氨苄青霉素钠4种结晶X-衍射和红外图谱 头孢哌酮冻干法和溶媒结晶法产品的电镜照片 头孢呋新酯两种晶型的DSC图 晶型的分析方法 1、差示扫描量热法(DSC)、差热分析(DTA)、和热失量分析(TGA)可用以区别同一药物的不同晶型，提供相关的热力学变化过程，研究晶型的互变条件，提供转晶的依据。 2、X-射线衍射法(XRPD)。通常结晶型样品在衍射谱图中出现尖锐的衍射峰，且不同结晶型样品的衍射谱图不同；而无定型样品在衍射谱图中通常只出现钝的衍射峰。 3、偏振光显微法(POM) 和动态蒸汽吸收法(DVS)分析，可以给出相对完整清晰的晶型图片。 原料药质量的核心指标：晶型 1、仔细注意国外资料中 微晶化（Microcrystallization)和 微粉化（Micronized)的区别。 在纳米科学被庸俗化为一种时髦用语后，出现了很多所谓“纳米” 药物，实际上多是一些粉碎的很细的药物，离纳米级差的很远。微粉或超微粉的过程一般要破坏药物的原晶型，成为无定型粉末，对药理学、药效学产生影响。这种未经评价的改进并不适宜提倡。 原料药质量的核心指标：晶型 2、纳米药物的作用机理和作用后果现在还在争论性研究中，一般认为纳米药物在某些方面具有效果优势的同时，也可能会聚集或附着在体内组织和血管壁上，导致令人担忧的后果产生。作为食品动物药物，还有安全消除期的问题。纳米药物成为商品还有相当长的距离。 晶型形成和控制 影响晶体形成的主要因素有： 目标成分饱和度， 溶媒体系， 结晶引促物加入速度和加入的力学方式， 温度和温度变化， 搅拌速度和速度变化， 成晶时间， 是否加晶种和体系内有不溶物， 搅拌浆形状和表面光洁度， 容器形状和表面光洁度， 还有操作经验是非常重要的。 美国FDA关于药品多晶型现象申报要求 1、 该药物是否存在多晶型，如果有，应分别描述其XRPD、DSC、显微和光谱特征。 2、各种晶型是否具有不同的熔点、溶解度和稳定性等性质，如果有，是否影响药物的安全、性能和功效，应作出对药物多晶型可否接受的判断。 3、是否已掌握其中各晶型比例变化影响溶出速率的规律，以及能否监测药物贮存期内有否发生足以影响其安全性和功效的晶型变化。 原料药的核心指标：晶型 1、虽然美国FDA要求申报多晶型现象，但实际上多是作为专有技术，用以保持 药物效果的优势，即使在专利中也很少提及，更不要谈申报了。如拜尔的阿司匹林片、辉瑞的阿齐霉素片。 2、药品多晶型存在面非常广，不能再忽视了； -------------- END -------------- Thanks 原料药研发工艺关键要素的分析选择 殷生章 研究员 海南育奇药业有限公司 yin0898020@163.com 基本入手步骤一： 1、根据自己的基本条件进行项目初选； 2、根据初选调研的内容确定可否立项为课题； 3、成立课题组。组长或副组长必需有一人熟悉工业工艺学和生产设备。 基本入手步骤二： 1、全面查阅与课题直接和近缘相关的国内外资料，宁滥勿缺。重点是统查DIALOG数据库。 DIALOG是 于1972年正式开始提供商用联机服务的世界上最大、历史最悠久的联机检索系统，已有30多年的全球联机检索服务历史。目前有600多个数据库。 2、不要认为题目和摘要会给出完整的信息，要尽最大的可能找原文。 基本入手步骤三： 1、选取相关原文，仔细阅读、理解、体会其内容，尤其是体会讨论段落中的涵义； 2、分析并整理出一本资料集来，要有详细的内容解析。\\\ 阅读文献注意的问题： 1、注意资料内容，但不要被其迷住。有的故设迷局（西方国家居多），有的编造内容（中国居多），有的半错半对（东欧和西班牙居多）； 2、鉴于应用研究所涉及的利益，真实内容的公开与隐含、核心部分的中心与外围延伸保护方法已成为一种专业技术，我们应该明白和借鉴，并会解读。 阅读文献注意的问题： 原料药工艺的分析选择： 1、解析工艺路线 --→ 2、比较解析的工艺路线与文献的异同 --→ 3、判断文献的可参考性 --→ 4、评价工艺的生产可操作性 --→ 5、选择自己的实验路线开始工作。 解析工艺路线：反合成拆分 1、把目的结构拆分为碎片，反