缩合剂种类及工作原理.doc

库化合物制备中的缩合反应及缩合剂 库化合物制备中常用到的反应是胺化反应，常见的胺化反应即酸和胺发生反应，如下图： 但有时这种反应难以发生，需要加入缩合剂（coupling agents），以促进反应进行，大致反应原理如下： 常见的缩合剂种类如下表： 下面简单介绍这些缩合剂各自的特点。 HBTU 因其反应的产率较高而被广泛应用。它需要在水溶性的环境下进行反应，所以若反应的中间产物是水溶性的，则要避免使用HBTU。下图是其副反应： 2. DMC DMC不需要水溶性的环境，所以当存在水溶性的中间体或产物时可优先考虑它，同时它适用于有空间位阻的羧酸的缩合反应。但它的缺点是每批之间的重现性不够好，同时当它参加的不是第一步反应时最好避免使用。下面是其反应的副产物： 3. HOBT 它的使用相对较少。主要原因是它很容易分解。 HATU 与HBTU相比，它的活性更高，当一些胺的反应活性不够时，可使用HATU来加速反应。但它的价格约是HBTU的两倍。 DCC DCC会产生一种不溶于有机溶剂的副产物（但溶于醇类）。另外DCC会引起外消旋作用，故不可用于手性化合物的制备。同时，DCC自身会重组生成一种副产物。它主要和其他缩合剂组合来使用。下图是它产生的不溶于有机溶剂的副产物： 6. CDI CDI可形成相对较稳定的中间体，同时对位阻较小的胺有一定的选择性。（shows selectivity towards less sterically hindered amines.），它可以在无水DMF和DMA中制备得到，且可以当作储备液来稀释酸（even be used as a stock solution to dilute acids.），CDI对workup没有要求，所以对水溶性的中间体和产物来说，它是个很好的缩合剂。下图是CDI的反应机理： 可看出，CDI 可能生成一个分子量比缩合反应使用的酸多50的副产物。 7. Isobutyl chloroformate 它是在缩氨酸合成中常使用的缩合剂。胺化反应是通过一个混合的酐中间体来进行，这种中间体在室温中稳定时间达1 小时。形成这种中间体所需的最好溶剂是无水DMF和DCE。下图是它的反应原理： 碱在缩合反应中的作用：分散原料，与反应中多余的酸反应，以促进反应进行。 选择碱的原则： 三乙胺（TEA）和diisopropylethylamine (DIPEA) 是两种常用的碱。TEA的沸点(89°C)低于DIPEA(127°C)，所以它更容易通过Savant or Genevac 除去。 (although this does not matter whenaqueous workups are used)。但相比TEA, DIPEA的碱性更强，所以加速反应的能力更强，同时，若反应物中有手性中心，DIPEA比TEA更适合，因为DIPEA可保持手性，而TEA则可能具有外消旋性。 加碱的量： 通常需加2-3个当量，但有时为了更好地溶解反应物，也通常加更多当量，这一般对反应的进行影响不大，但若碱过多，会影响分离时的纯度。 选择溶剂的原则： 胺化反应可选择很多溶剂，其中DMF是最常用的溶剂。因为很多amine or acid salts在DMF中的溶解性更好。当酸或胺难以溶解时，可选择DMF和碱的混合物作为溶剂，但会引入来自DMF的副产物： 将DMF换作DEA可避免这种副产物。另外，当使用DMC作缩合剂时，DMF不是很理想的溶剂，因为DMC会和DMF发生反应。 总结 将各种缩合剂可能形成的副产物进行小结。当我们知道缩合反应所用的酸，胺和缩合剂时，就可以根据表中内容进行分析，当在所做的MS的棒状图中发现有下述的MS存在，则可以初步推断缩合剂干扰了分离。这样，就可以和合成人员更好的沟通。 缩合剂 中间体