选择性孕酮受体调节剂研究进展.pdf

·８０８· ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ２５Ｎｏ８Ａｕｇｕｓｔ２００６ 选择性孕酮受体调节剂研究进展 １ ２ １ 石雅婷 ，苏　萍 ，吕子敏 （华中科技大学同济医学院１．药学院；２．计划生育研究所，武汉　４３００３０） ［摘　要］　选择性孕酮受体调节剂是一类新型的孕酮受体的配体，与孕酮受体有较高的亲和力，与孕酮受体结合 后，在体内可表现出部分孕酮激动或拮抗活性，具有高度的受体和组织选择特异性，在治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤 等妇科疾病方面都显示出广阔的临床应用前景。 ［关键词］　 选择性孕酮受体调节剂；作用机制；临床应用 ［中图分类号］　 Ｒ９７９．２　　　［文献标识码］　Ａ　　　［文章编号］　１００４０７８１（２００６）０８０８０８０２ 　　孕酮受体拮抗药（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ＰＡｓ）是一类可以 代，如ＺＫ２３０２１１。 竞争性拮抗孕酮受体活性的化合物。在２０世纪８０年代以前， 这些化合物分别由ＴＡＰ、Ｊａｎｓｓｅｎ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ等公司开发， 虽对ＰＡｓ的活性及构效关系有许多研究，但终因没有寻找到适 ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ、ＣＤＢ２９１４已进入临床研究，研究主要集中在子宫肌 当的临床适应证而使研究工作停滞不前。１９８２年法国Ｒｏｕｓｓｅｌ 瘤、子宫内膜异位症的治疗方面。这两种适应证目前主要采用 Ｕｃｌａｆ公司推出了抗早孕药物先驱———孕酮受体拮抗药米非司 手术治疗，尚无优良的药物治疗方案，以上药物的发现可能对 酮（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ，Ｒｕ４８６），成为甾体药物研究历史上的一个里程 子宫肌瘤、子宫内膜异位症的激素疗法带来希望，有很大的市 碑，燃起了甾体药物研究领域的希望，促进了抗孕激素及抗糖 场潜力，有报道预计该类药物每年市场销售额在７亿美元以 皮质激素药物的发展。米非司酮序贯合并前列腺素药物米索 上。 前列醇（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ），在临床上用来终止４９ｄ内的妊娠，已成为 ２　ＳＰＲＭｓ的作用机制　 当今最为成功也是最广泛的抗早孕疗法，此外米非司酮还可用 孕酮、ＰＡｓ及ＳＰＲＭｓ的作用都是由孕酮受体介导，通过与 于事后避孕，治疗稽留流产、胎死宫内、子宫内膜异位症和子宫 孕酮受体结合而发挥作用。通常孕酮受体以ＤＮＡ非结合的状 肌瘤，以及激素相关型乳腺癌等，国内外已有许多相关报 态存在，当孕酮、ＰＡｓ或ＳＰＲＭｓ与之结合后，孕酮受体形成二聚 ［１，２］ 道 。 体并发生构象转变，转变成ＤＮＡ结合的形式，与靶组织ＤＮＡ中 但米非司酮除较强的抗孕激素作用外，还有较强的抗糖皮 的孕酮相应因子（ＰＲＥ）结合，形成受体ＤＮＡ复合物，作为共调 质激素作用。２０世纪 ９０年代初出现了一类所谓“中孕酮 节子调节ＤＮＡ转录。转录激活促使靶组织中蛋白质的合成从 （ｍｅｓｏｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓ）”的甾体化合物，该药对孕酮受体有较高的亲 而发挥靶组织效应。共调节子可以是共激活子激活转录，也可 和力，与孕酮受体结合后，表现出高度的受体和组织的选择活 以是共抑制子抑制转录。激动药受体ＤＮＡ复合物激活共激活 性：其与孕酮受体的亲和力较高，而与糖皮质激素受体的亲和 子，而拮抗药受体ＤＮＡ复合物激活共抑制子。而 ＳＰＲＭｓ受 力较低，即能较好的分化抗孕激素和抗糖皮质激素的作用；此 体ＤＮＡ复合物则既可以激活共激活子，也可以激活共抑制子。 外，与孕酮受体结合后，有部分激动或部分拮抗的作用，因而在 由于不同的组织中共激活子和共抑制子的相对浓度不同，因此 不同的组织中可表现出不同的作用，即孕酮受体调节作用，称 ＳＰＲＭｓ在不同的组织中表现的作用也不一样，从而体现出其组