抗慢性充血性心力衰竭药200512319367558.ppt

抗慢性充血性心力衰竭药 三峡大学医学院药理 陈超 Ang I Ang II captopril ACE 　　　诱导 原癌基因c-myc、c-fos、c-jun表达 心室肥厚构型重建 [来源及化学] 来源于植物如紫花洋地黄和毛花洋地黄，所以又称洋地黄类（digitalis）药物。常用的有地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin）、毒K等。 地高辛（digoxin） [药理作用] 1. 正性肌力作用（positive inotropic action)： 即加强心肌收缩性，这是选择性对心肌细胞的作用。这一作用是剂量依赖性的，对心房和心室，对正常心和衰竭心都有效。 正性肌力作用表现为心肌收缩最高张力和最大缩短速率的提高，使心肌收缩有力而敏捷。 从心动周期中左心室压力与容积的关系看，也能证实这一作用。心衰时压力容积环明显右移上移。给予地高辛后压力容积环左移下移。（参见图23-2） ② Ang II也经酪氨酸蛋白激酶通路（PTK）使核内转录因子被激活而调节及促进细胞生长、增生； ③Ang II还能激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK），后者催化核蛋白磷酸化，终使RNA多聚酶II磷酸化而得以调节细胞周期中重要的基因而促进细胞生长。 （3）Ang II与原癌基因： 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，它们参与细胞生长、分化、增生与调控，也调节细胞内信号转导。 实验发现，在部分结扎腹主动脉造成心肌肥厚的大鼠模型中，确见心肌细胞中原癌基因c-myc、c-fos转录增加，3小时达最高峰，随后心肌出现重构肥厚。结扎两周后心室重量约增加40%，细胞体积也增加。因此，心肌超负荷时原癌基因的激活是心室肥厚构型重建的始动因子。 实验还发现，在心肌细胞培养液中加入Ang II，能快速诱导c-myc、c-fos、c-jun等原癌基因表达。以上实验结果提示，Ang II通过原癌基因促进细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 ACE抑制药（卡托普利）减少Ang II的形成，当可防止和逆转心肌重构肥厚，因而对CHF的治疗能取得较好的效果。 [临床应用] 90年代前后几个大规模随机双盲的临床研究证明，ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改善生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。 故现已广泛用于CHF的治疗，常与地高辛、利尿药合用，作为治疗CHF的基础药物。 [举例]卡托普利的SAVE试验（1992），即存活与心室扩大试验： 2231例心肌梗死3-16天后射血分数≤40%、无症状的左室功能不良者，分卡托普利组（1115例）和对照组（1116例）。结果卡托普利组病死228例（20%），对照组死275例（25%），病死率降低19%；此外，卡托普利组死于心血管病者降低21%，严重心衰发生率降低37%，因心衰而再住院者降低22%，心肌梗死危险性低25%。证明卡托普利治疗CHF及心肌梗死后心衰均有良好疗效，能降低发病率与病死率。 二、血管紧张素II受体（AT1）拮抗药 沙坦类药物如氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)及厄贝沙坦(irbesartan)。 本类药物直接阻断Ang II与其受体结合，因而发挥拮抗作用。它们不仅对ACE途径产生的Ang II有拮抗作用，而且对非ACE途径（如食糜酶）产生的Ang II也有拮抗作用；也能拮抗AngII的促生长作用，故能预防及逆转心血管的重构。 本类药物抗CHF的作用与ACE抑制药相似，亦能降低CHF者的病死率和再住院率。本类药物不影响缓激肽途径。 氯 沙 坦(losartan) [治疗CHF的临床研究] 对氯沙坦进行的ELITE临床试验是一种前瞻性、随机、多中心、双盲试验，比较氯沙坦与卡托普利对722例65岁以上CHF患者的效果，患者属NYHA II级以上，射血分数＜40%，观察肾功能不良的发生率及各种原因引起的总死亡率和住院率。 结果发现两药对肾功能的影响无明显差异。但氯沙坦组总病死率和住院率为9.4%，卡托普利组为13.2%，前者较后者低32%；各种原因引起的病死率，氯沙坦组比卡托普利组低约46%，因心衰而引起的住院率两者大约相等。结论称氯沙坦对老年心衰患者的疗效较ACE抑制药为优，降低病死率明显，且不良反应较少。 三、抗醛固酮药——螺内酯